题图 | Unsplash

撰文 | 宋文法

适度低温能延长寿命、促进健康，这一现象在线虫、果蝇、鱼类、啮齿动物乃至人类中普遍存在，但近百年以来，其分子机制一直不清楚。

传统的观点认为，低温延寿只是代谢变慢的被动结果，但近年来的研究表明，低温延寿是机体主动调控的生物学过程。目前，仍不清楚低温通过哪些代谢物介导延寿。

2026年10月21日，德国科隆大学研究团队在"Nature"期刊上发表了一篇题为" Cold activates a BH2 metabolic network promoting longevity and proteostasis "的研究论文。

这项研究破解了寒冷延寿之谜，寒冷会刺激肌肉合成并分泌二氢生物蝶呤（BH2），经血液运输到肠道、神经元等远端组织后，转化为生物活性辅因子四氢生物蝶呤（BH4），进而促进酪氨酸合成，延长寿命并维持全身蛋白质稳态。

更重要的是，在常温下，仅增强肌肉合成BH2，就足以延长寿命并抑制神经退行性蛋白聚集；在人类细胞中，补充BH2或酪氨酸，可抑制神经退行性蛋白聚集与神经元凋亡。

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图源：参考文献

在这项最新研究中，研究团队以成年线虫为模型，在15°C、20°C和25°C下进行了非靶向代谢组学分析，结果发现，在15°C适度低温环境下，45种代谢物显著升高，其中，与四氢生物蝶呤（BH4）合成相关的GTP、BH2、苯丙氨酸、酪氨酸等尤为突出。

进一步分析发现，低温会显著上调生物蝶呤合成限速酶CAT-4（人源GCH1），促进肌肉大量合成BH2，并运输到肠道、神经元等远端组织，在远端组织中经DHFR-1酶转化为活性辅因子BH4，BH4作为辅因子激活苯丙氨酸羟化酶PAH-1，促进酪氨酸合成，从而延长寿命、维持蛋白质稳态。

组织特异性实验证实，肌肉是寒冷延寿的核心枢纽，仅在肌肉敲低CAT-4，就足以消除低温带来的延寿效果。相反，仅在肌肉中过表达CAT-4，就足以在常温甚至高温下延长寿命，并抑制远端组织的病理蛋白聚集。

这意味着，BH2可以脱离低温环境发挥生理益处，不挨冻也能长寿。

此外，在蛋白质稳态方面，低温条件下BH2通路还能抑制衰老相关蛋白聚集（如polyQ蛋白、中间纤维蛋白等），保护肠道结构完整，减轻神经元功能损伤。

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图源：Nature

值得一提的是，这一通路在人类细胞中高度保守。在人类细胞中，补充BH2或酪氨酸，可显著减少亨廷顿病相关polyQ74以及ALS致病突变蛋白TDP-43、FUS的聚集。在携带FUS突变的ALS患者来源运动神经元中，BH2或酪氨酸处理还显著降低了细胞凋亡和坏死水平。

研究团队表示，这项研究推翻了低温延寿只是代谢变慢的被动结果，建立了一条以BH2为核心的代谢网络，其作为延寿信号可跨组织延寿并维持蛋白质稳态。研究还提出，通过遗传手段在肌肉中增强这一通路，可绕过低温条件实现延寿和蛋白保护效应，为衰老相关蛋白病开辟新的干预方向。

综上，结果表明，BH2寒冷延寿的核心代谢信号，靶向这条代谢通路，有望为衰老干预和神经退行性疾病治疗开辟一条新路径。

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参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11152-9