0%ORR，一哥四药研究遇挫|her2|top|四药研究|布林|新适应症|治疗|载荷|靶点

上方「瞪羚社」即刻关注

聚焦高成长公司，100000+投资菁英共同关注

ADC的TOP1i载荷机会窗口正在越来越窄。

本届ESMO 2026公布了大量ADC相关摘要，绝大多数目光集中在前线疗效竞争。但有一项被市场几乎完全忽视的数据：恒瑞医药4款ADC在“靶点切换、载荷不变”的序贯治疗策略中，四个队列的确认ORR分别是0%、8.3%、0%、5%。入组患者中94.4%既往暴露于TOP1i类ADC，结果换了四个靶点（HER2、TROP2、HER3、Nectin-4），没有一个队列ORR超过10%。

而恰恰是小样本的阴性结果，往往包含对研发方向最有价值的信息。

值得注意的是，这项名为SWITCH的Ⅱ期平台试验由复旦大学附属肿瘤医院发起，属于IIT研究（研究者发起试验），恒瑞是供药方而非发起方，全体作者声明无利益冲突。这个身份限定表明：IIT数据不直接代表公司的注册策略，也不直接影响恒瑞任何单个ADC的前线估值。

但反过来，如果恒瑞后续想把“同载荷ADC序贯治疗”作为临床开发方向去探索，SWITCH的结果已经把风险信号摆在了桌上。

猎奇的SWITCH研究：换靶点、不换载荷，结局如何？

SWITCH研究的试验设计思路非常清晰：四个臂共用同一类TOP1i载荷（全部来自恒瑞），唯一的变量是抗体靶向的抗原。入组患者是HER2阴性、既往至少一线ADC进展的转移性乳腺癌（MBC）患者，重度经治，94.4%此前暴露于TOP1i类ADC，最终随机54例，分到四个队列。

A臂SHR-A1811（HER2 ADC，n=10），B臂SHR-A1921（TROP2 ADC，n=12），C臂SHR-A2009（HER3 ADC，n=12），D臂SHR-A2102（Nectin-4 ADC，n=20），四款药全部使用恒瑞的TOP1i载荷。

四个队列的数据摆在一起：A臂确认ORR 0%、B臂8.3%、C臂0%、D臂5%，没有一个队列打出临床有意义的缓解率。

更有意思是，SHR-A2102在2026 ESMO释放的另一组数据（摘要1847P），其在未经ADC治疗的HR+/HER2-乳腺癌一期研究中，确认ORR为46.3%，其中≥1L化疗亚组甚至达到63.6%。

同一个药、同一种载荷，在SWITCH的“后ADC”人群中只剩5%，活性落差近10倍。

再看有应答的B和D队列，它们仅有的1-2个应答者有一个共同特征：既往用的是荣昌生物的RC48（维迪西妥单抗，MMAE微管抑制剂载荷）。也就是说，唯一观察到缓解的人群，恰恰是“真正换了载荷机制”的少数患者。

这个发现指向一个对所有ADC公司都适用的命题：载荷交叉耐药（payload cross-resistance）大概率是ADC耐药的主导驱动机制。

原理不难理解：TOP1i类毒素在细胞内走相似的DNA拓扑酶损伤与外排泵/凋亡逃逸通路，一旦肿瘤对一种TOP1i载荷建立起耐药屏障，换个抗体把同一类毒素送到同一个细胞里，照样被清除掉，换靶点没用。

当然，我们必须正视SWITCH的证据等级：总样本54例，单臂仅10-20例，开放标签、研究者评估ORR，“换载荷有效”来自事后亚组观察。

0%的ORR不等于“绝对无效”（置信区间极宽），5%和8.3%也可能只是统计噪声，SWITCH它不是一个确证性的证据，但至少是一个高可信度的方向判断。

TOP1i载荷的机会窗口，正在被前线蚕食

SWITCH揭示了一个载荷层面的耐药问题，而这个问题的严重程度正在加速放大。

TOP1i/DXd类ADC从后线一路前移到实体瘤一线和二线治疗的速度，比大多数人预想的更快。

2025年12月，T-DXd（Enhertu）获FDA批准联合帕妥珠单抗用于HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗（DESTINY-Breast09，mPFS 40个月 vs 标准方案26个月，HR 0.56）；2026年5月，Dato-DXd获FDA批准用于转移性三阴乳腺癌。两款DXd载荷ADC在不到半年里拿下两个全新前线适应症。

这意味着越来越多的患者在相对早期的治疗线就已经用过TOP1i类ADC，ADC耐药问题正从少见的末线场景变成高频的临床常态。

后续这些耐药患者的治疗选择后续极为有限：同届ESMO真实世界数据显示（n=83，64例既往接受过T-DXd），后ADC人群使用艾日布林化疗的ORR仅约18.1%、中位PFS仅3.48个月。退回化疗几乎是唯一出路，但化疗的天花板太低了。

万幸的是，“换载荷”这条路已经开始出现验证信号。2025年ESMO Asia大会上，西岭源药业的SMP-656（HER2靶向ADC，载荷为艾日布林/微管抑制剂）公布了一期数据：在既往接受过T-DXd治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，3例全部达到PR，ORR 100%。

虽然样本小的可怜，但方向跟SWITCH的“换载荷才有效”完全吻合。换掉TOP1i、换上微管抑制剂类载荷，肿瘤的敏感性有可能被重新激活。

恒瑞医药也在补“过度依赖Top1i”这块短板。

SHR-4602（HER2 ADC，载荷为艾日布林衍生物ER300，微管抑制剂机制）目前已进入二期临床，设计目标就是用于DS-8201及SHR-A1811耐药后的后线治疗。2024年AACR展示的临床前数据显示，SHR-4602在DS-8201和SHR-A1811耐药的肿瘤模型中仍有活性。

此外，恒瑞的HRMAP平台（恒瑞迅捷模块化ADC创新平台）已将超过10款差异化ADC分子推进到临床阶段。

新毒素，ADC下半场的核心维度

TOP1i耐药已经是全行业必须面对的新命题。随着前线ADC覆盖率持续上升，“后ADC”人群的体量只会越来越大，这是一个正在快速膨胀、却几乎没有循证治疗标准的市场真空。

发现和验证全新靶点需要漫长的试错周期，而新毒素/新载荷的开发和验证，正在成为考验ADC企业核心竞争力的关键维度。毕竟一个ADC的三件套是“抗体+连接子+载荷”，SWITCH已经在临床上初步证明了载荷才是耐药的主战场，MNC也正在用真金白银投票。

2026年7月，诺华以11亿美元首付款（总对价最高15亿美元）收购英国Myricx Bio。Myricx的核心资产是NMTi（N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂）载荷平台，作用机制与TOP1i和微管抑制剂完全不同，临床前数据显示对TOP1i耐药肿瘤模型有效。这是全球首个走到MNC买单阶段的全新作用机制ADC载荷，尚无同类药物进入临床。

2026年8月，映恩生物将自主开发的DUPAC新型载荷平台授权给罗氏/基因泰克，首付款4500万美元，潜在里程碑总额超过10亿美元。DUPAC平台包含DUP5、DUP9、DUP10等多种差异化载荷，专为突破TOP1i耐药而设计。映恩此前凭借TOP1i类DITAC平台起家，现在主动向新载荷机制进军并出海，本身就说明赛道风向在转变。