当癌细胞离开原发肿瘤，扩散到遥远的新位置时，它首先必须挺过大多数细胞无法承受的考验：在全身循环过程中，血管和心脏内周期性高强度的血流冲击，每平方厘米高达5000达因的力。
莱斯大学生物工程师迈克尔·金及其团队在《先进科学》期刊上发表论文，证明这种在高应力环境中存活的能力——即机械抗性（mechanoresistance）——可以在前列腺癌细胞中被诱导出来。
“通过在实验室中诱导机械抗性并对其加以表征，”生物工程学E.D.布彻教授、该论文通讯作者金说，“我们能够找到全新的转移预测指标和新的药物靶点。例如，这项研究发现了一个叫CALB2的基因，它与机械抗性密切相关。”
训练细胞承受压力
King的团队以两种不同类型的前列腺癌细胞为研究对象。其中一种名为LNCaP，是早期前列腺癌的代表性细胞，对雄激素剥夺这种常见疗法敏感。另一种名为PC3，是晚期癌症的代表性细胞，对雄激素治疗具有耐药性。
“如果你在研究耐药性，你会给细胞用药，收集存活下来的细胞，将其扩增培养，然后重复这一过程，直到你获得一个即使面对非常高药物剂量也能存活的细胞群体，”刚从King实验室毕业的博士、本论文的第一作者Abigail Fabiano说。
“为了诱导机械耐药性，我们对细胞施加规律的剪切应力，收集存活的细胞，扩增培养，增加应力强度，并重复这一过程，直到我们的细胞能够承受高剪切应力的规律脉冲，模拟它们在体内循环的状态。”
使用King实验室开发的剪切应力方案，Fabiano在两种细胞上反复重复了这一过程。六个月后，两个细胞群体中的大多数细胞都能在周期性的剪切力脉冲下存活。Fabiano培育出了首批机械抗性细胞培养物，表明早期和晚期前列腺癌都能获得在体内循环中轻松存活的能力。
与生存相关的基因
下一步是分析这些细胞的特征，以便团队能够着手了解它们存活的原因。虽然机械抗性细胞和机械敏感细胞在外观上大致相同，但它们的基因组却呈现出不同的情况。
“我们对机械抗性细胞群体的全基因组进行了测序，发现它们体内名为CALB2的基因表达都增加了，”Fabiano说。“在转移性前列腺癌患者捐赠的癌细胞中，CALB2的表达也增加了。这表明这种基因变化可能是转移性癌症的驱动因素，而且它不仅仅发生在实验室中。”
为了确定CALB2是否是驱动剪切力耐受性的关键因素，研究团队进行了一项精巧的实验。他们取用机械耐受细胞，通过基因编辑降低CALB2的表达，然后对这些细胞进行剪切力测试。
降低CALB2表达的细胞在剪切力测试中又开始死亡了；而保持原有高表达的细胞则活了下来。很明显，CALB2帮助细胞在高压环境中存活，因果关系很明确。
“如果我们没有开发出这种机械耐受模型，我们可能永远不会去研究CALB2，”Fabiano说。“这个基因在癌症领域并没有被大量研究过——在此之前，几乎没有迹象表明它在癌症进展中起什么作用。”
转移风险的线索
虽然CALB2并不能解释所有的机械耐受性（mechanoresistance），但它在帮助前列腺细胞在全身高强度的迁移过程中存活下来方面显然发挥了关键作用。不过，它并非机械耐受细胞中唯一表达发生改变的基因；King的实验室正在继续鉴定和研究其他潜在的驱动因素。
“这项研究为癌症研究开辟了一个全新的研究范式，”King说。“远处转移在前列腺癌和其他癌症中都极难治疗，并且与患者预后不良相关。我们的研究表明，部分转移能力是可以被表征的，有望识别出风险因素突变，以及针对细胞全身扩散能力的新药物靶点。”
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