近日，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的功能异质性影响肿瘤微环境和免疫治疗，保守亚型在微环境中的免疫调控作用与可塑性仍待阐明。同济大学附属第十人民医院秦环龙团队近日完成了题为《Cytokine context shapes antigen-presenting and matrix-producing states of cancer-associated fibroblasts》的研究，聚焦CAF亚型的免疫调控与可塑性。他们整合四种癌症的单细胞和空间转录组数据，刻画保守CAF亚型并评估免疫调控、空间定位、细胞因子关联和免疫治疗意义。
研究团队从72份样本、42例患者的数据中保留409,917个细胞和70,649个空间spot，并在28,224个成纤维细胞中识别出NF、SMC、telocytes和五种CAF亚型，包括apCAF、mCAF、adiCAF、pnCAF和vasCAF。mCAF高表达MMP11、COL10A1、COL11A1、COL8A1、COL12A1、COL5A2、COMP、POSTN以及FAP和TGFB1，apCAF高表达HLA-DRA、HLA-DRB1和CD74却缺少CD80、CD86和CD40，vasCAF以NOTCH3、COL18A1、MCAM和RGS5为特征。肿瘤组织中NF比例下降，mCAF和vasCAF比例升高，apCAF在免疫相关GOBP和KEGG通路中活性最高，mCAF富集ECM合成与重塑通路，adiCAF、pnCAF和vasCAF分别对应脂质、神经和血管程序。
在TCGA泛癌分析中，apCAF丰度与CD8 T细胞、活化记忆CD4 T细胞、活化NK细胞和M1巨噬细胞呈正相关，并与抗肿瘤微环境特征和较好生存相关，mCAF丰度与这些抗肿瘤淋巴细胞负相关，与血管生成、纤维化和EMT特征正相关，其高丰度对应较差预后。空间转录组和多癌种组织芯片显示，apCAF周围富集CD4和CD8 T细胞，mCAF区域T细胞浸润减少，apCAF与mCAF丰度在多种肿瘤中呈明显负相关并呈现分离的空间分布。患者来源apCAF高表达CCL4和CCL5，能增强T细胞迁移、增殖和TNF-α、IFN-γ、颗粒酶B表达，mCAF通过ECM-CD44相互作用和空间屏障降低T细胞迁移与活化。
SCENIC分析显示IRF1和IRF8在apCAF中选择性活化，CREB3L1在mCAF中活化，伪时间轨迹从NF分出apCAF和mCAF两条路径，apCAF富集IFN-γ响应信号，mCAF富集TGF-β响应信号。患者来源CAF经IFN-γ处理后HLA-DR上调，TGF-β处理削弱这一上调并提高FAP和ECM相关基因表达，IFN-γ可抑制TGF-β诱导的mCAF程序，RNA-seq GSEA显示IFN-γ富集apCAF特征和抗原加工通路，TGF-β富集mCAF特征和ECM组织通路。免疫治疗队列中高apCAF患者抗PD-1响应率和生存更好，高mCAF患者响应率较低，小鼠MC38模型中IFN-γ刺激成纤维细胞联合抗PD-L1增强肿瘤抑制，并提高CD3 T细胞和效应CD8 T细胞、降低CD4 Foxp3 Treg。
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