Cell | Jonathan Long团队鉴定MCT6为Lac-Phe的肠道外排转运蛋白，揭示代谢物"出胞"是二甲双胍减重的必需环节|乳酸|二甲双胍|代谢物|活性|细胞|肠道菌群|蛋白

代谢物不再被视为单纯的代谢中间产物。近年来大量研究表明，它们可以作为循环信号分子在器官之间传递细胞代谢状态，进而调控机体生理【1】。然而，与多肽激素和神经递质不同，胞内合成的代谢物缺少囊泡储存与调控性胞吐的通路，其释放只能依赖质膜转运蛋白直接完成。长期以来，究竟是哪些转运蛋白在生理条件下介导代谢物进入血液、以及这一步骤对代谢物的全身活性是否重要，几乎没有答案。

Lac-Phe（N-乳酰苯丙氨酸）为回答这一问题提供了理想的研究体系。它是一种乳酸衍生的抑食代谢物，由胞质酶CNDP2在细胞内合成【2,3】；肠上皮CNDP2⁺细胞是其循环池的主要来源【4】；而Lac-Phe作用于下丘脑神经元抑制摄食与体重增长【2】。凡能提高糖酵解/氧化比值的刺激——运动、二甲双胍、脓毒症、电子传递链突变——均可升高其血液水平。尽管已有若干转运蛋白被报道可在培养细胞中转运Lac-Phe，却无一能决定其血液水平：SLC17A1/3富集于肾脏，调控的是尿液而非血液中的Lac-Phe【5】；敲除ABCC5对血液Lac-Phe亦无影响。

MCT6（SLC16A5）是单羧酸转运蛋白家族中内源底物长期未知的一员，与乳酸转运蛋白MCT1、MCT4有30–40%序列同源性，但其本身并不转运乳酸，内源性底物与生理功能此前均不明确。

2026年10月22日，斯坦福大学Jonathan Z. Long团队（Shuke Xiao、Alan Sheng-Hwa Tung为共同第一作者）在Cell杂志上发表了题为MCT6 is an intestinal Lac-Phe exporter required for metformin-associated weight loss的研究论文。该研究为转运蛋白MCT6找到了内源底物，将其鉴定为肠道Lac-Phe外排转运蛋白，并证明这一"出胞"步骤本身即是二甲双胍发挥减重作用的必需环节，从而将代谢物的"释放"确立为一个独立的生理调控节点。

研究者推测，合成某一代谢物的酶，很可能与输出它的转运蛋白存在共表达关系。基于这一思路，作者分析了Cndp2与220个候选转运蛋白基因在小鼠组织中的表达相关性，SLC16A5/MCT6由此进入候选名单。在HEK293T细胞中转染MCT6后，培养基中Lac-Phe显著升高、而胞内Lac-Phe下降——这正是"外排"而非"合成"的特征。¹³C₆-葡萄糖示踪进一步显示，被输出的是新合成的(m+3) Lac-Phe，而乳酸与苯丙氨酸本身并无变化，提示MCT6转运的是偶联产物而非其前体。

随后，作者构建了MCT6敲除HCT116细胞株。与过表达结果互为镜像，敲除细胞向培养基释放的Lac-Phe显著减少，而胞内Lac-Phe累积。值得注意的是，二甲双胍通过抑制线粒体复合物I提高Lac-Phe合成，在野生型与敲除细胞中合成均正常上升，但敲除细胞无法将其输出。乳酸、苯丙氨酸水平及细胞耗氧率均未改变，而只影响Lac-Phe的转运。

为直接验证转运活性，作者在非洲爪蟾卵母细胞中注射MCT6 cRNA，检测到符合米氏动力学的Lac-Phe特异性转运。借助DiffDock分子对接定位底物结合口袋后，作者构建了一系列点突变体；其中G347D、R288W与G347W在蛋白表达与质膜定位均正常的前提下，完全丧失D₃-Lac-Phe转运活性。

在体实验给出了最关键的证据。全身MCT6敲除小鼠血液Lac-Phe降低约50%，二甲双胍诱导的升高被显著钝化。在高脂饮食条件下，敲除小鼠基础体重增长与糖耐量均正常，但对二甲双胍的减重作用产生明显抵抗，且摄食量更高。将敲除小鼠按野生型摄食量进行配对喂养后，体重下降得以恢复，说明缺陷位于摄食行为的上游。更进一步，给敲除小鼠补充外源Lac-Phe可完全纠正其摄食与体重表型——绕过转运缺陷即可恢复药效，直接确立了因果关系。此外，血浆GDF15、GLP-1、PYY水平均无改变，说明这些经典通路不影响Lac-Phe介导的能量代谢调控。

通过非靶向代谢组学，作者进一步界定了MCT6的底物谱，发现Lac-Tyr、Lac-Trp、Lac-Leu/Ile与Lac-Val等多种N-乳酰氨基酸同为其底物，其中Lac-Tyr与Lac-Trp同样可被二甲双胍诱导并在敲除小鼠中显著降低。然而，慢性给予Lac-Tyr或Lac-Trp并不改变体重——抑食活性为Lac-Phe所特有，并非N-乳酰氨基酸的共性。

最后，肠上皮特异性敲除小鼠重现了全身敲除的表型：二甲双胍诱导的血液Lac-Phe显著减少，并对二甲双胍减重产生抵抗，从而将整体表型定位至肠上皮。

综上所述，该研究明确了MCT6的内源底物，证明其为Lac-Phe及N-乳酰氨基酸的生理性外排转运蛋白，并揭示了一个此前被忽视的调控节点：对于胞内合成的信号代谢物而言，"输出"并非被动的管道，而是决定胞内代谢状态能否转化为全身信号的闸门。合成再多，若无法出胞，便不具备系统活性。目前绝大多数胞内合成的信号代谢物仍没有已知的外排转运蛋白；若"输出"普遍构成限速步骤，则长期聚焦于合成酶的研究范式，可能恰恰忽略了决定合成是否有意义的那一环。该研究同时也将MCT6与一种已在临床广泛使用的药物联系起来——二甲双胍的部分减重作用，需要一个此前底物与功能均不明的转运蛋白。