生命体内质网、溶酶体等重要细胞器的稳态维持，是细胞健康与正常代谢的基础。山东大学张哲课题组长期聚焦于细胞器互作、功能异常在衰老及代谢疾病中的分子机制，并开展了系统性的研究工作。此前，该团队在溶酶体功能研究中取得重要进展，于2025年在 Science Advances 发表研究，鉴定了保守的 LMD-3 蛋白，揭示了其通过与 V-ATPase 相互作用调控溶酶体功能，进而维持生殖细胞蛋白稳态与生育力（BioArt报道：）。
基于前期在细胞器稳态，特别是溶酶体功能维持上的系统性工作，团队进一步探究：定位于内质网的N-糖基化核心酶复合体，是否直接跨细胞器参与了全局脂质代谢与下游溶酶体稳态的调控？带着这一问题，山东大学齐鲁医学院基础医学院张哲团队联合福州理工学院赵培团队及山东大学基础医学院李文斐团队，于近日在 Cell Reports 上正式在线发表了题为The conserved NUS-1/DHDDS-1 complex links N-glycosylation to lipid and lysosomal homeostasis in C. elegans 的研究论文。该工作以秀丽隐杆线虫为模型，清晰地揭示了介导N-糖基化的顺式异戊烯基转移酶（cis-PT）复合体在调控内质网功能与全局脂质/溶酶体稳态中的关键机制。
cis-PT复合体（由NUS-1和DHDDS-1组成）负责合成N-糖基化所需的脂质载体。临床上，该复合体突变会导致严重的多系统“先天性糖基化障碍（CDG）”。研究团队首先通过生化与结构分析发现，内质网锚定的NUS-1/DHDDS-1能在空间上与下游的核心寡糖基转移酶（OST）复合体发生物理结合。表型分析显示，NUS-1/DHDDS-1的缺失不仅会引发内质网应激，还会导致溶酶体形态与酸化功能受损，以及全身性的脂质缺乏。
在进一步解析这一系统性代谢紊乱的机制时，研究人员发现，脂质缺乏并非继发于营养变化，而是直接源于脂质代谢核心调控通路中SCAP蛋白的N-糖基化缺陷。未充分糖基化的SCAP不仅发生了大量降解，还会异常滞留于内质网中。这种内质网的滞留阻断了SREBP的核转位及其下游脂质合成通路的激活，最终导致机体脂质稳态的异常。
此外，为了探究人类 CDG 的致病机理，团队利用 CRISPR 技术构建了包含临床致病突变（NUS-1 R223H 和 DHDDS-1 R48H）的线虫模型。研究从分子层面区分了两种不同的病理机制：NUS-1 突变主要破坏催化口袋的结构完整性，而 DHDDS-1 突变则直接导致催化功能受损。转录组与生理学分析进一步表明，这种系统性的代谢崩溃最终加速了机体的衰老过程，显著缩短了健康寿命。这一发现为理解 CDG 患者的病理特征及未来探索针对性干预策略提供了理论参考。
综上所述，该研究描绘了内质网N-糖基化复合物与全局脂质及溶酶体代谢之间的调控机制。从内质网囊泡运输，到溶酶体稳态维持，再到明确内质网糖基化与下游脂质/溶酶体代谢通路，该系列研究展现了细胞内“细胞器-修饰-代谢”的复杂互作。
本项工作由山东大学基础医学院张哲课题组，以及福州理工学院赵培团队（在疾病模型构建和机制解析方面）、山东大学基础医学院李文斐团队（在大分子结构分析与跨细胞器代谢调控方面）共同完成。山东大学基础医学院博士生龚美西为该论文的第一作者，硕士生赵文涛在实验中做出了重要贡献。
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.118178
制版人： 十一
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