疟疾每年仍夺走大约60万人的生命。在20世纪，它一度占到全球死亡人数的5%。但直到今天，有一个环节始终没被看清：疟原虫究竟是怎么钻进人类红细胞的。
现在，哥伦比亚大学微生物学家兼结构生物学家Chi-Min Ho的实验室，第一次在入侵发生的那一刻，把这个过程拍了下来。相关结论发表在最新论文中，团队用冷冻电镜解析了入侵门户的精细结构。
先说清楚这件事难在哪。疟原虫属于疟原虫属（Plasmodium），是一种会变形的单细胞原生生物。1880年，法国医生夏尔·路易·阿方斯·拉韦朗透过一台简陋的显微镜观察一名士兵的血样，才确认病因不是"瘴气"，而是这种寄生虫。此后，科学家把它的生命周期、宿主、致病过程都描述得相当细致，唯独入侵这一步一直模糊。
入侵时，疟原虫会在红细胞膜上搭出一个环状结构，学名叫移动连接（moving junction）。它短暂地在细胞膜上开出一个缺口，让寄生虫滑进去，随后缺口消失得无影无踪。整个过程不到一分钟，尺度又极小，成像技术一直抓不住它。
"正因如此，我们其实完全不知道它是怎么运作的。"Ho说。
这次，Ho的团队看清了每个锚点里的四个蛋白单元。他们据此提出了一个更详细的模型：寄生虫向红细胞内注入三种蛋白，在膜下方形成一个致密的楔形结构，第四种蛋白把这个结构连到入侵者身上。疟原虫在红细胞表面布置许多这样的锚点，蛋白产生的静电力与压力挤开并排走膜上的脂质分子，使细胞膜变形、曲率反转，先微微向内凹陷，一些脂质脱落下来、重新组装成保护入侵者的膜，最后膜重新闭合，在它身后封口。
未参与这项研究的澳大利亚新南威尔士大学寄生虫学家Jake Baum评价说："这是一篇完全令人脑洞大开的论文。说到底，这不是分子生物学，这是生物物理学。"
他还打了个比方：入侵不是简单地在宿主细胞上戳个洞。"你想把一个橙子塞进气球里，气球可不能爆，对吧？"
Baum同时强调，这项成果是领域一步步积累出来的："这是一个很好的例子，说明一个领域如何一步一步走向一个真正有力的观察。"
进入红细胞之后，疟原虫的改造才全面展开。红细胞基本上就是一袋血红蛋白，没有细胞核，也没有像样的细胞器。于是寄生虫从零开始搭建：分泌蛋白让自己以血红蛋白为食、排出废物、撑开细胞质。Ho把它比作把空仓库改造成时髦的复式公寓。"它在铺管道，"她说，"在铺地板。它真的在为自己建造一切。"
它还会重新装修细胞的外墙。疟原虫带有一组基因，能制造一系列彼此不同但密切相关的黏附蛋白，表达在红细胞表面。这些蛋白让细胞黏在周围血管壁上，这是疟疾疼痛症状的主要成因之一。2025年，纽约威尔康奈尔医学院微生物学家兼免疫学家Kirk Deitsch的实验室发现，通过周期性地切换这些蛋白，寄生虫能在数天到数周内不让免疫系统察觉自己的存在。如此大动干戈地改造细胞外部是有目的的：帮它避开脾脏——这个器官会过滤掉死亡、缺陷或破损的红细胞，以及任何潜伏的寄生虫。
寄生虫自己在细胞内也会彻底变形。它从圆形的裂殖子变成阿米巴样的滋养体，长出几条细胞质"手臂"并摊平。英国基尔大学分子寄生虫学家Christiaan van Ooij解释说，这也帮它躲避免疫系统：滋养体形状比球形的裂殖子更柔软，而免疫系统会把柔软的细胞判定为健康，把僵硬的细胞判定为死亡。
接下来，它在红细胞内进行约48小时的无性繁殖，不断分裂，直到细胞被撑满、破裂。像倒卖房产的人一样，寄生虫转战其他血细胞。几天之内，数百万个寄生虫就可能潜伏在血液中。
这也解释了为什么疟疾能迅速压垮一个宿主：全靠移动连接让寄生虫安营扎寨而不惊动"有关部门"。弄清这个结构，或许能帮研究人员用药物把寄生虫挡在宿主血细胞之外。
长期以来，疟疾治疗多少有点碰运气。在看不到疟原虫与宿主细胞如何互动的情况下，研究人员只能靠试错筛选化合物。就算某种药看起来能对抗疾病，他们也说不清它打断了感染过程的哪一环。"那些工作基本上都是盲做的。"Deitsch说。
这也让新药研发出了名地难。曾经的主力抗疟药，如氯喹、磺胺多辛和乙胺嘧啶，如今已知作用于血液中的寄生虫，但感染人类的疟原虫种类正在迅速演化出对这些化合物的耐药性。
入侵环节因此成了一个诱人的突破口。"如果你阻断入侵，就能把寄生虫当场拦下。"Ho说。为证明这一点，她的团队用AI驱动的蛋白设计平台造出一种抑制性蛋白，在试管中阻止了疟原虫进入红细胞。但它的安全性和有效性尚未在动物模型中检验。
移动连接甚至可能是一把万能钥匙。疟原虫属于顶复门，这是一个庞大的寄生原生生物门类，还包括猫身上的弓形虫和引起暴发性腹泻的环孢子虫。这些单细胞生物似乎使用与疟原虫相同的生化装备完成入侵。"这些都是拥有这套入侵机器的寄生虫。"Deitsch说。2026年的一篇论文描述了弓形虫如何感知部署移动连接的正确时机，疟疾可能也是同样的运作方式。
但移动连接也可能是个太难打的目标。"一直有人认为，入侵是个很糟糕的药物靶点，因为过程太短了。"van Ooij说。任何能阻止入侵的药物，大约只有60秒的窗口期，这意味着它要么得在体内长时间保持稳定，要么起效极快，或者两者兼备。
Ho的团队已经把目光投向另一个目标。他们计划用类似的冷冻电镜技术，解析疟疾感染中其他蛋白复合物的结构，比如那些让受感染血细胞不去脾脏的黏附蛋白。
"我们已经抓到了一条白鲸，"Ho说，"所以还想去追剩下的那些白鲸。"
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