“因为拍不到，我们其实完全不知道它怎么运作。”哥伦比亚大学微生物学家、结构生物学家何慈敏（Chi-Min Ho）说的这个“它”，是疟原虫钻进人类红细胞时留下的一个环状结构——移动连接（moving junction）。
现在，她的实验室第一次在入侵发生的那一刻，把这个结构拍了下来，细节前所未有。团队发现，疟原虫在宿主细胞上安装分子“垫圈”时，会大幅重塑细胞膜，让自己钻进去后不留痕迹。
这项知识可能为下一代疟疾疗法提供依据，也可能影响其他寄生虫病的药物发现过程，比如环孢子虫病和弓形虫病。
“这是一篇让人脑洞大开的论文，”未参与该研究的新南威尔士大学寄生虫学家杰克·鲍姆（Jake Baum）说，“说到底，这不是分子生物学，这是生物物理学。”
一扇开合不到一分钟的门
疟疾在人类历史上长期肆虐湿热的热带和亚热带地区。20世纪，它曾造成全球高达5%的死亡；如今它每年仍夺走约60万人的生命。
1880年，法国医生夏尔·路易·阿方斯·拉韦朗（Charles Louis Alphonse Laveran）透过一台简陋的显微镜观察一名士兵的血样，发现了疾病的真正元凶：不是瘴气，而是一类会变形的单细胞原生生物——疟原虫（Plasmodium）。
此后，科学家精确描述了这种寄生虫的生命周期、宿主和病程进展。但有些关键环节始终成谜。比如，疟原虫入侵人类红细胞时，会造出一个环状结构，在细胞膜上短暂开出一道缝隙钻进去，缝隙随后消失得无影无踪。它开合太快、尺度太小，成像技术抓不住。研究人员根本不知道这个“入口”长什么样。
红细胞直径约8微米，已是人体最小的细胞之一，而入侵阶段的疟原虫只有它的零头。上世纪70年代，先驱微生物学家首次用电子显微镜观察，看到寄生虫入口附近的细胞膜明显增厚，然后那个小小的圆形疟原虫似乎就与细胞融为一体，像一滴水汇入更大的水池。又过了几十年，技术才发展到能分离出实现这一过程的蛋白质，更不用说给它们成像。
给红细胞做一次“装修”
疟原虫的生命周期极其复杂。它最自在的地方是蚊子的肠道，在那里进行有性繁殖。人类则是所谓的“储存宿主”——寄生虫在此栖身，等待被昆虫带走。
“食物供应恰好是我们的红细胞，”纽约威尔康奈尔医学院微生物学家和免疫学家柯克·戴奇（Kirk Deitsch）说，“这就是它们入侵我们的原因。”
为此，疟原虫在生命各阶段变换形状和大小：有时像蛋，有时像细线，有时像瘦长的海星。它进入微小圆形的裂殖子阶段时，就准备好入侵红细胞了。
入侵比在宿主细胞上打个洞要精细得多。“你要把一个橙子塞进气球，气球不能破，对吧？”鲍姆说。
已知的大致过程是：寄生虫靠近红细胞，在细胞膜上插入一圈蛋白质锚点，合称移动连接。疟原虫用表面表达的蛋白质锁上去，然后向前推进。移动连接在宿主细胞膜上形成一个连续通道，寄生虫从中穿过。完全进入后，细胞膜在它身后封合。整个过程不到一分钟。
何慈敏与论文其他作者用冷冻电子显微镜探查了每个锚点里的四个独立蛋白单元。据此，他们提出了更详细的模型：寄生虫向红细胞注入三种蛋白质，在膜下形成一个致密的楔形结构；第四种蛋白质把这个结构连到入侵者身上。疟原虫在红细胞表面放置许多这样的锚点，蛋白质在细胞膜中产生静电力和压力，挤开并排走脂质分子，使膜变形、曲率反转。膜在寄生虫周围微微内凹——事实上，一些脂质脱落下来，重新组装成保护入侵者的膜——然后再成形，在它身后封合。
“这是一个很好的例子，说明一个领域如何一步一步地积累，最终得到一个真正有力的观察，”鲍姆说。
进入细胞后，疟原虫的改造更彻底。红细胞基本上就是一袋血红蛋白，没有细胞核，也没有什么细胞器。于是疟原虫从零开始建设：分泌蛋白质让自己以血红蛋白为食、排出废物、撑开细胞质。何慈敏把它比作把空仓库改造成时髦的复式公寓。
“它在铺管道，”她说，“在铺地板。它真的在为自己建造一切。”
它还会重新装饰细胞外部。它带有基因，能制造一系列不同但密切相关的黏附蛋白，表达在红细胞表面。这些蛋白让细胞粘在周围血管壁上——这是疟疾疼痛症状的主要原因之一。2025年，戴奇实验室的研究发现，通过周期性地在蛋白质之间切换，寄生虫可以一次躲避免疫系统数天到数周。如此大规模的外部改造自有目的：帮助疟原虫避免被送进脾脏——那个过滤死亡、缺陷或破损红细胞以及潜伏寄生虫的器官。
寄生虫自身在细胞内也发生剧变，从圆形的裂殖子变成阿米巴样的滋养体。它长出几条细胞质“手臂”并变平，这同样有助于逃避免疫系统。滋养体形状比球形裂殖子更柔软，而免疫系统会把柔软的细胞判定为健康，把僵硬的细胞判定为死亡。
随后，寄生虫在红细胞内进行约48小时的无性繁殖，直到细胞被撑满而破裂。像倒卖房屋的人一样，它们转向其他血细胞。几天之内，数百万个寄生虫就可能潜伏在血液中。
入侵是不是好靶点
疟疾治疗长期带有碰运气的成分。没有对疟原虫与宿主细胞相互作用的细致观察，研究人员只能靠试错来测试各种化合物。如果某种药似乎能对抗疾病，他们也不太清楚它打断了感染过程的哪一环。“所有这些工作基本上都是盲做的，”戴奇说。
这让开发新疟疾疗法出了名地困难。曾经的主力抗疟药，如氯喹、磺胺多辛和乙胺嘧啶，现在已知是作用于血液中的寄生虫。但感染人类的疟原虫物种正在迅速进化出对这些化合物的耐药性。
入侵是一个诱人的新药卡点。“如果阻断入侵，你就当场拦住了寄生虫，”何慈敏说。为了证明这一点，她的团队用一个人工智能驱动的蛋白质设计平台，造出一种能阻断移动连接的抑制性蛋白质。在试管中，它阻止了疟原虫进入红细胞。但它的安全性和有效性尚未在动物模型中测试。
移动连接也可能是一把万能钥匙，用于治疗其他寄生虫病。疟原虫是顶复门的一员，这是一个庞大的寄生原生生物门类，还包括猫身上的弓形虫和引起暴发性腹泻的环孢子虫。这些单细胞生物似乎使用与疟原虫相同的生化装备进入细胞。“所有这些寄生虫都有这套入侵机器，”戴奇说。对它们的研究反过来也可能为疟疾治疗提供线索。2026年的一篇论文描述了弓形虫感知部署移动连接正确时机的机制，疟疾可能也以同样方式运作。
但移动连接也可能是个太会跑的目标。“一直有人认为，入侵是个很糟糕的药物靶点，因为它是一个非常短暂的过程，”英国基尔大学分子寄生虫学家克里斯蒂安·范乌伊（Christiaan van Ooij）说。任何能阻止入侵的药物，大约只有60秒的窗口起作用，这意味着它需要在体内长时间保持稳定，或者起效极快，或者两者兼备。
何慈敏的团队已经把目光投向另一个目标。他们计划用类似的冷冻电子显微镜技术，解析疟疾感染中其他蛋白质复合物的结构，比如那些让受感染血细胞不前往脾脏的黏附蛋白。
“我们已经抓到了一条白鲸，”何慈敏说，“所以我们要去追剩下的白鲸。”
热门跟贴