*仅供医学专业人士阅读参考
伊尼妥单抗联合吡咯替尼为一例初诊规范治疗后肝转移、持续高热危重起病的HER2阳性晚期乳腺癌患者带来快速症状缓解与超长程疾病控制。
随着抗HER2药物不断丰富，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗目标已从单纯追求肿瘤缩小，逐步转向兼顾深度缓解、长期疾病控制与生活质量。对于既往已接受曲妥珠单抗及紫杉类治疗、此后发生内脏转移的患者，一线如何延续HER2通路阻断、选择作用机制互补的联合搭档，并在快速减瘤与长期用药可持续性之间取得平衡，仍是临床实践中的重要课题。
面对肝脏弥漫性转移伴持续高热、体能状态显著下降，且合并2型糖尿病与冠心病的复杂病例，晚期一线方案如何在快速控制疾病的同时实现长期获益？本文特邀山东省肿瘤医院乳腺内科张宝轩教授对山东省肿瘤医院乳腺内科强玲教授分享的一例HER2阳性晚期乳腺癌肝转移病例进行点评，以期为临床个体化治疗决策提供参考。
亮点抢先看
高侵袭性生物学特征：患者术后病理为浸润性导管癌Ⅲ级，ER（-）、PR（-）、HER2（3+），Ki-67约65%；复发肝转移灶Ki-67进一步升至约85%，HER2 FISH检测阳性，呈现HER2驱动明确、增殖高度活跃的特征。
危重起病，肿瘤负荷大：2020年8月出现持续高热，体温最高达39.3℃，抗生素治疗无效；PET-CT示肝左叶弥漫肿块、结节及肝右叶散在病灶伴FDG摄取增高，入院时ECOG评分为3分。
长程维持，持续获益：2021年2月起进入伊尼妥单抗、吡咯替尼联合卡培他滨维持治疗阶段；因卡培他滨相关手足反应停用后，继续伊尼妥单抗联合吡咯替尼双靶维持治疗，持续获益已达6年，整体耐受性良好，治疗仍在继续。
病例情况：辅助治疗后肝脏弥漫性转移并高热起病，伊尼妥单抗联合吡咯替尼一线治疗实现长程疾病控制
基本信息
患者女性，61岁，已绝经。既往有2型糖尿病病史20余年、冠心病史5年。因右乳癌术后3年、发现肝转移1月余于2020年9月22日入院，入院时ECOG评分为3分。
既往诊疗经过
2017年8月23日于外院行右乳癌改良根治术。术后病理示（右侧）浸润性导管癌Ⅲ级伴少许高级别导管原位癌（约占5%），灶性坏死、钙化及间质大量淋巴细胞等炎细胞浸润，肿瘤大小：2.2×2×1.5 cm，间质脉管内查见癌栓，腋窝淋巴结（1/21）查见转移。免疫组化：CK5/6（-）、P63（-）、ER（-）、PR（-）、C-erbB-2(3+)、Ki-67约65%。
术后行AC-T方案化疗8个周期，并接受曲妥珠单抗治疗1年，于2019年1月结束；术后行局部放疗25次。
2020年8月起出现持续发热，体温最高达39.3℃，伴乏力，无畏寒、盗汗，无咳嗽、咳痰及胸闷、憋气，抗生素治疗无效。2020年8月17日外院CT提示肝左叶弥漫性病变并肝右叶多发转移；8月29日PET-CT示肝左叶弥漫肿块、结节及肝右叶散在肿块、结节伴氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取增高，考虑恶性肿瘤。
2020年9月8日行肝穿刺活检，病理示4小条组织内查见恶性肿瘤，结合免疫组化及临床病史考虑低分化腺癌，来源于乳腺可能性大。免疫组化：CKAE1/AE3（+）、CK7（+）、CK19（+）、GATA-3（+）、P120（+）、CD34血管（+）、GCDFP-15（-）、Vimentin（-）、AFP（-）、Hep-1（-）、ER（-）、PR（-）、C-erbB-2（2+）、Ki-67约85%；HER2 FISH阳性。
2020年9月24日CT提示：结合临床，右乳癌术后改变，考虑肝脏多发转移，左乳钙化灶；右肺炎症及纤维灶，双侧少量胸腔积液，胆囊炎。查体示浅表淋巴结未触及肿大，右乳缺如，左乳未触及肿物；腹平软，无压痛及反跳痛，肋下缘可触及肝脏约3 cm，质硬，无触痛。
结合病史、影像学及病理，诊断为右侧乳腺癌术后（pT2N1M0，ⅡB期）肝转移（Ⅳ期），双肺慢性炎症，慢性胆囊炎，2型糖尿病，冠心病。
图1 治疗前影像学检查：CT示肝左叶弥漫性病变并肝右叶多发转移，PET-CT示相应病灶FDG摄取增高
治疗经过与疗效评估
2020年9月26日起，患者接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼一线治疗：
伊尼妥单抗：400 mg，静脉滴注；
吡咯替尼：400 mg，口服，每日1次。
用药后患者未再发热，体质好转，ECOG评分由3分降至2分。2020年10月2日起加用脂质体紫杉醇化疗，方案为120 mg、第1天与第8天给药；此后分别于2020年10月24日、11月14日、12月7日、12月31日及2021年1月21日继续原方案治疗5个周期。影像学复查显示，治疗2个周期后肝内转移灶较基线即明显缩小，至4个周期、6个周期评估时病灶持续退缩。肿瘤标志物监测也显示，癌胚抗原（CEA）水平、糖类抗原15-3（CA15-3）和糖类抗原125（CA125）在治疗期间均呈现出下降趋势。
图2 治疗前后影像学对比：肝内转移灶明显缩小，疗效持续维持
图3 治疗期间肿瘤标志物变化
2021年2月19日起，患者接受伊尼妥单抗、吡咯替尼联合卡培他滨维持治疗；2021年4月1日及5月13日复查提示肝内病灶持续缓解。2021年9月14日，因卡培他滨相关手足反应不能耐受而停用卡培他滨，此后继续伊尼妥单抗联合吡咯替尼双靶维持治疗至今。2021年9月6日、2024年4月23日及此后多次返院复查的影像学结果均提示肝脏病灶持续缓解、病情未见进展。治疗过程中，患者整体耐受性良好，截至末次随访，患者持续获益已达6年，维持治疗仍在继续。
图4 维持治疗早期影像学随访：肝内病灶持续缓解
图5 维持治疗期间影像学随访：肝内转移灶维持缓解，双靶维持治疗获益延续至末次随访
专家点评
本例患者术后病理为浸润性导管癌Ⅲ级、ER/PR均阴性、HER2 3+，Ki-67约65%，并伴间质脉管癌栓及腋窝淋巴结转移，呈现HER2驱动明确、增殖高度活跃的疾病特征。患者术后已完成AC-T方案化疗、曲妥珠单抗辅助治疗1年及局部放疗，2020年9月出现肝脏弥漫性转移，复发肝转移后Ki-67进一步升高至85%左右，并合并持续高热、乏力，ECOG评分3分，属于肿瘤负荷大、一般状况差的晚期一线人群。如何在既往曲妥珠单抗暴露、肝脏弥漫性转移负荷大、体能状态较差并合并2型糖尿病与冠心病的背景下，既要尽快缓解高热、改善体力状况，又要有效控制内脏病灶，还要为后续长期维持治疗留出足够的耐受空间，成为本例治疗决策的关键。
本例患者以持续高热入院，一线接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗。用药后患者未再发热，体力状况明显改善，ECOG评分由3分降至2分；在此基础上联合脂质体紫杉醇化疗，体质继续好转，肿瘤标志物CEA、CA15-3和CA125水平呈下降趋势，肝内病灶明显缩小，随后接受伊尼妥单抗、吡咯替尼联合卡培他滨维持治疗；因卡培他滨相关手足反应不能耐受而停用后，继续伊尼妥单抗联合吡咯替尼双靶维持治疗至今，持续获益已达6年，实现了由危重起病向长期稳定的转化。
伊尼妥单抗是我国首个自主研发的创新型抗HER2单克隆抗体，从作用机制来看，其Fab段与曲妥珠单抗一致，保留了对HER2抗原的结合能力与信号通路阻断作用；同时Fc段经氨基酸位点优化修饰，增强了抗体与免疫细胞表面受体的亲和力，从而介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，赋予其更强的免疫杀伤潜能[1]。吡咯替尼为口服、不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要作用于HER2胞内段，与作用于胞外域的单克隆抗体形成机制互补，构成胞外阻断与胞内抑制相结合的大小分子双重阻断模式[2,3]。该大小分子联合策略为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗提供了新的联合思路，也与本例患者既往曲妥珠单抗暴露、疾病进展迅速的临床背景相契合。
从循证证据来看，伊尼妥单抗联合方案的疗效与安全性已在高级别临床研究中得到验证。由国内学者牵头的随机、对照、多中心的Ⅲ期HOPES研究结果显示，在既往接受细胞毒药物治疗不超过3线的经组织病理学确诊的315例HER2阳性转移性乳腺癌患者中，与长春瑞滨单药相比，伊尼妥单抗联合长春瑞滨将中位无进展生存期（PFS）由14.0周延长至39.1周，疾病进展或死亡风险降低76%（HR=0.24，95%CI：0.16~0.36，P<0.0001），客观缓解率（ORR）由18.45%提高至46.7%，疾病控制率（DCR）由45.63%提高至79.72%[4]。安全性方面，联合治疗组未观察到症状性心脏毒性事件，总体可管可控。这种疗效与安全性并重的证据，正是本例患者能够长期持续用药、并将其转化为长期疾病控制的前提。
在此基础上，HOPES研究的亚组分析结果显示，伊尼妥单抗联合化疗组的中位PFS达11.1个月，显著优于对照组的3.3个月（P<0.0001）；ORR由29.7%提升至61.5%，DCR由59.4%提升至93.8%[1]。值得关注的是，一线人群的PFS明显优于二线及以上人群的7.4个月，提示抗HER2治疗介入时机越早，患者获益越充分。该分析还针对转移部位进行了深入探索：肝转移亚组的中位PFS仍达10.1个月，显著优于对照组的1.9个月（P<0.0001）[1]。这一亚组结果为HER2阳性肝转移人群的一线用药提供了直接依据。本例患者同为肝弥漫性转移，且处于复发转移后的一线治疗的关键时机；而患者接受伊尼妥单抗联合治疗方案2个周期后，肝内病灶即明显缩小、并获得约6年的疾病控制，也为其在肝转移人群中的获益提供了来自真实临床的案例。
对于本例所采用的伊尼妥单抗联合吡咯替尼方案，近年来也不断积累循证医学证据支持。一项前瞻性、单臂Ⅱ期研究纳入30例曲妥珠单抗治疗进展后的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼及口服长春瑞滨治疗，其中76.7%的患者合并内脏转移，中位PFS为8.63个月，ORR为53.3%，DCR达96.7%，Ⅲ/Ⅳ级不良事件以白细胞减少、中性粒细胞减少及腹泻为主，整体安全可控[5]。一项涵盖国内17家中心的真实世界研究显示，伊尼妥单抗联合吡咯替尼与长春瑞滨的三药方案中位PFS为10.03个月，ORR为61.8%，临床获益率（CBR）达97.4%；亚组分析提示，激素受体阴性及获得性曲妥珠单抗耐药的患者获益更为明显[2]。真实世界研究进一步补充了伊尼妥单抗在复杂经治人群中的应用证据。一项纳入500例患者的多中心回顾性研究显示，患者既往均接受过曲妥珠单抗治疗，其中30.4%还曾接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗；在中位治疗线数为三线的情况下，以伊尼妥单抗为基础方案仍获得8.0个月的中位PFS，ORR为28.6%，DCR达89.2%，其中伊尼妥单抗联合TKI及化疗的亚组获益最为突出，中位PFS达9.0个月[6]。另一项纳入90例HER2阳性转移性乳腺癌患者的真实世界研究显示，以伊尼妥单抗为基础方案的中位PFS为12.0个月，ORR为46.6%，DCR达92.2%，其中吡咯替尼是最常联合的靶向药物，占77.8%[7]。这些数据共同提示，即使在曲妥珠单抗经治乃至多线治疗的人群中，以伊尼妥单抗为基础的联合方案仍能带来稳定且可重复的临床疗效。与此同时，PHILA研究显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛可将HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的中位PFS延长至24.3个月，显著优于对照组的10.4个月（HR=0.41）[3]，为大小分子双重阻断在一线的应用奠定了循证依据。
另一方面，对于需要长期治疗的晚期乳腺癌患者而言，疗效之外的另一个关键维度是治疗能否持续。在本例长达约6年的治疗过程中，患者整体耐受性良好，仅因卡培他滨相关手足反应停用卡培他滨，而伊尼妥单抗联合吡咯替尼双靶治疗始终得以延续，充分体现了该策略在长期管理中的良好可持续性。目前，伊尼妥单抗已于2020年6月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，并已纳入国家医保目录及CSCO乳腺癌诊疗指南等国内权威指南推荐，是HER2阳性晚期乳腺癌治疗的重要选择。
总体而言，本例患者术后辅助治疗结束后出现肝脏弥漫性转移合并高热（抗炎治疗效果差），一线接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗后迅速退热、体能状态改善、肝内病灶明显缩小，并在后续维持治疗中持续获益已达6年，实现了由危重向长期稳定的持续转化。这一病例提示，对于既往曲妥珠单抗暴露、肿瘤负荷大、体能状况也较差的HER2阳性晚期乳腺癌患者，尽早启用伊尼妥单抗、并联合小分子TKI的方式构建多重阻断作用，有望兼顾快速控制与长期获益，为临床个体化治疗决策提供有价值的参考。
病例点评专家
张宝轩 教授
山东省肿瘤医院乳腺内科 主诊医师
山东抗癌协会肿瘤心理专业委会 副主任委员
山东抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会 常委
山东老年医学会乳腺专业委员会 常委
山东老年医学会乳腺综合治疗专委会 常委
山东老年医学会老年肿瘤专委会 常委
山东临床肿瘤学会乳腺专家委员会 委员
山东抗癌协会淋巴瘤专委会首届 常委
中国抗癌协会淋巴瘤第五届专委会 委员
- 山东抗癌协会化疗专业委员会 委员
病例提供专家
强玲 教授
副主任医师，医学博士
山东省肿瘤医院乳腺内科
兼任山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会 委员
山东省医学会放疗分会乳腺癌学组 委员
山东省老年医学学会乳腺综合治疗专业委员会 委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会 委员
山东省抗癌协会肿瘤心理分会 委员
山东省疼痛医学会微创治疗专业委员会 委员
山东省抗癌协会肿瘤精准治疗分会青年 委员
山东省疼痛医学会肿瘤精准治疗青年专业委员会 委员
参考文献：
[1] Wang T, et al. Efficacy and safety of inetetamab in combination with chemotherapy as first-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer: a subgroup analysis in the HOPES study[J]. Transl Breast Cancer Res, 2022, 3: 15.
[2] Jin N, et al. Combined treatment of inetetamab plus pyrotinib and vinorelbine in managing advanced HER2-positive breast cancer patients (ILLUMINE): a multicenter, retrospective, real-world study[J]. Transl Breast Cancer Res, 2025, 6: 31.
[3] Ma F, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial[J]. BMJ, 2023, 383: e076065.
[4] 边莉, 等. 重组抗HER2人源化单克隆抗体联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌随机对照Ⅲ期临床研究[J]. 中华医学杂志, 2020, 100(30): 2351-2357.
[5] Jin N, et al. Inetetamab combined with pyrotinib and oral vinorelbine for patients with HER2-positive advanced breast cancer: a single-arm phase 2 clinical trial[J]. Cancer Pathog Ther, 2024, 2(1): 31-37.
[6] Duan Y, et al. Real-world efficacy and safety of inetetamab-based therapy in HER2-positive metastatic breast cancer patients with prior exposure to trastuzumab[J]. Front Oncol, 2025, 15: 1496371.
[7] Chen L, et al. Inetetamab-based regimens for patients with HER2-positive metastatic breast cancer: a real-world retrospective study[J]. Breast Cancer (Dove Med Press), 2025, 17: 1427-1437.
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