导语
近日，华中农业大学周雄辉/章文团队联合中山大学附属第八医院，在Genome Medicine发表题为“Decoding coupled epigenetic-fragmentomic signals in circulating cell-free DNA for interpretable cancer diagnosis”的研究论文。
该研究整合了覆盖7种癌症及健康对照的2018份血浆cfDNA样本，系统评估甲基化测序中主要cfDNA片段模式的保留情况，揭示甲基化与片段信息的关联及互补性，并以血浆来源的甲基化单倍型区块为基础，开发可解释癌症检测框架（命名为FAME），为从一份测序数据中挖掘多维度疾病信息提供了新的思路。
研究亮点
01
一份甲基化测序读取两类信息
cfDNA的片段长度、末端序列及其在基因组上的分布，蕴含着染色质结构和DNA切割过程的信息。研究团队系统比较了全基因组测序（WGS）与两类全基因组甲基化测序（WGBS和EM-seq）数据，发现甲基化测序能够保留cfDNA典型的片段长度分布、单核小体主峰，以及转录起始位点周围的核小体相关片段模式。这意味着，同一份甲基化测序数据，可以同步提取甲基化与主要片段组学信息，为两类信号的联合分析提供数据基础。
02
甲基化与片段模式相互关联又具有互补性
研究发现，不同甲基化状态对应不同的cfDNA片段模式：低甲基化区域更富集短片段，高甲基化区域则更富集较长片段，片段末端的序列偏好也随甲基化状态而变化。这些结果揭示了甲基化与DNA片段化之间的生物学联系。
进一步分析显示，两类特征能够相互解释部分变化，同时保留各自特有的信息。甲基化与片段组学从不同角度反映肿瘤相关变化，联合利用能够提供更全面的疾病信息，为多模态信息融合提供了依据。
03
血浆来源MHB连接生物学特征与疾病信号
研究团队直接从血浆cfDNA中鉴定出15万余个甲基化单倍型区块（MHB），即相邻CpG位点呈现协同甲基化模式的局部区域。这些MHB富集于启动子等调控区域，具有组织相关的表观遗传特征，并富集癌症相关转录因子结合基序，其关联基因涉及多条肿瘤相关信号通路。
进一步研究发现，不同MHB区域各有特点：在低甲基化、染色质开放的调控区域，片段模式更能反映局部染色质状态；在高甲基化、重复序列富集区域，癌症相关的甲基化异质性变化更为突出。这些血浆来源的MHB既具有生物学意义，也为组织和整合互补信号提供了统一的区域框架。
04
FAME实现高性能癌症检测与组织溯源
基于上述发现，研究团队整合MHB区域内的甲基化水平、甲基化异质性、核小体保护相关片段模式和末端基序多样性，构建FAME模型，并进一步加入全基因组互补特征，形成增强模型FAME-GW
检测性能领先：在7种癌症分别与健康对照进行比较的检测任务中，FAME-GW在与DELFI、THEMIS和SPOT-MAS等代表性方法的整体比较中表现领先，优势体现在交叉验证和独立验证的AUC，以及95%特异性下的灵敏度。
支持肿瘤溯源：FAME进一步扩展至六种癌症的组织来源分类，展示了其在识别癌症的同时辅助判断肿瘤来源的应用潜力。
模型分析还发现，不同信号对不同癌种和样本各有识别优势，融合模型能够正确识别部分被单一模态误判的样本，为理解性能提升提供了直观依据。
这项研究为从甲基化测序中同步解读表观遗传与片段组学信息提供了依据，并将血浆来源MHB的生物学特征与癌症检测相结合，为开发更准确、更具可解释性的液体活检方法提供了新的分析策略。
研究支持
华中农业大学信息学院周雄辉副教授/章文教授，中山大学附属第八医院李青娇副研究员为论文共同通讯作者，华中农业大学信息学院研究生王运泽/侯钰莹/刘昕禹为论文共同作者。
课题组网站：https://dmpmlab.github.io/index.html
Genome Medicine. 2026;18:154.
论文链接：
https://doi.org/10.1186/s13073-026-01793-w
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