Hepatology丨王丽辉/刘俊平团队发表肝纤维化机制与干预新策略：表达端粒酶、TPP1或给予小分子8肽，维持肝星状细胞端粒稳态、拮抗肝纤维化|刘俊平|王丽辉|端粒酶|细胞|肝星|肝硬化|肝纤维化

近日，杭州师范大学衰老研究所王丽辉和刘俊平教授团队报道，除端粒缩短引起衰老之外，组织纤维化也与端粒功能有关。继发现肺泡干细胞端粒缩短引起肺纤维化（Cell Metabolism 2020），团队近日在肝病学国际期刊Hepatology在线发表题为Upholding Telomeres Prevents Hepatic Stellate Cell Transdifferentiation and Liver Fibrogenesis的研究论文，报道肝星状细胞的端粒缩短，驱使细胞衰老相关的异常分化，导致肝纤维化。研究团队揭示端粒功能障碍是驱动肝星状细胞（HSCs）活化、转分化及肝纤维化的重要机制；通过遗传学手段增强TERT/TPP1，或通过小分子肽稳定TPP1，均可维持HSC静息状态、减轻实验性肝纤维化。

研究团队构建了HSC特异性 Tert 过表达和 TPP1（Acd）过表达小鼠。结果显示，二者均能显著减轻四氯化碳（CCl₄）和胆管结扎（BDL）引起的肝纤维化。具体机制包括抑制端粒缩短，抑制HSC活化、增殖及向肌成纤维细胞转分化，并减少端粒DNA损伤和端粒缩短。

更引人注目的是，团队发现D-氨基酸八肽 TELODIN 可通过阻断FBW7介导的TPP1降解、稳定TPP1，进而保护端粒。TELODIN此前已在肺纤维化和毛发再生研究中显示出通过稳定TPP1保护干细胞端粒的潜力（Cell Metabolism，2000；Aging Cell，2026）。此次研究进一步将其应用拓展至肝纤维化：腹腔注射TELODIN可能减轻胶原沉积，降低肝羟脯氨酸及血清AST/ALT水平，减少HSC活化和端粒损伤；在BDL模型中，预防性和治疗性给药均有效。单细胞核RNA测序与空间转录组分析进一步显示，TELODIN可增加静息态HSC、减少活化态HSC，尤其降低II期活化HSC比例，并抑制HSC向门管区成纤维细胞转分化，重塑纤维化微环境。值得注意的是，在 Tert 敲除小鼠中，TELODIN的抗纤维化作用消失，说明其疗效依赖端粒酶。