神经发育障碍（Neurodevelopmental disorders，NDDs）影响着约15%–20%的儿童，遗传因素是主要病因，然而许多致病基因尚未被识别，大量患者仍无法获得明确的遗传诊断。 SEC16A基因编码内质网出口位点的支架蛋白，是内质网–高尔基体早期分泌途径的核心调控分子，其在疾病中的作用此前尚未明确。
近日，同济大学生命科学与技术学院边杉教授团队、中南大学湘雅医院神经内科龙莉莉教授团队和美国贝勒医学院Hugo J.Bellen教授团队共同在The Journal of Clinical Investigation在线发表题为Bi-allelic variants in the secretory pathway geneSEC16Aare associated with a neurodevelopmental disorder的研究论文。该研究通过国际多中心临床队列、果蝇模型及患者来源诱导多能干细胞（iPSC）分化的神经元模型，首次发现SEC16A双等位基因突变与NDD相关，并揭示SEC16A功能丧失导致神经元功能障碍与内质网应激的机制。
该研究共鉴定出6名携带SEC16A复合杂合突变的NDD患者，临床表型包括认知障碍、运动迟缓和癫痫发作等。为明确SEC16A在神经发育中的作用，研究团队利用果蝇模型证实同源基因Sec16缺失会导致胚胎致死，神经元特异性敲低Sec16会导致寿命缩短、攀爬能力缺陷、癫痫样行为和突触传递受损。为评估突变对神经元表型的影响，他们进一步建立携带p.(E821Sfs*9)/p.(L1536V)突变的患者来源的iPSC，诱导分化为神经元后发现SEC16A蛋白水平降低、神经突生长受损和兴奋性增加，而突变修复后这些表型得到挽救。鉴于SEC16A在内质网-高尔基体运输中的作用，研究者在患者iPSC神经元与敲低果蝇中枢神经系统中观察到BiP和CHOP等未折叠蛋白反应标志物显著上调，并通过透射电镜观察到神经元与果蝇均出现明显的内质网管腔扩张及膜结构异常，表明内质网应激是SEC16A相关NDD的关键病理机制。
SEC16A双等位基因突变导致神经发育障碍
综上所述，该研究发现分泌通路基因SEC16A是NDDs的新致病基因，揭示SEC16A对神经发育和功能维持具有重要作用，并提示内质网应激可能作为潜在的治疗干预靶点，为NDDs的精准诊疗与遗传咨询提供了新的理论依据。
神经元中SEC16A/Sec16功能缺失的作用模型
中南大学湘雅医院龙莉莉教授、美国贝勒医学院Hugo J. Bellen教授、同济大学边杉教授为该论文共同通讯作者；美国贝勒医学院马梦绮博士、同济大学雷晓薇博士、中南大学湘雅医院/桂林医科大学第一附属医院李娟博士为共同第一作者；中南大学湘雅医院肖波教授、湖南省儿童医院王华教授、湖南省妇幼保健院毛翛教授为重要的参与作者。
原文链接： https://www.jci.org/articles/view/199882
制版人：十一
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