近日，国际顶尖学术期刊《Cell》发表一项最新研究：首次揭示了肠道中的一种关键蛋白如何调控一种名为Lac-Phe的天然代谢物进入血液，进而影响体重。这一发现不仅为理解二甲双胍的减肥机制提供了全新视角，也为开发新型抗肥胖疗法指明了方向。
图形摘要
研究背景
长期以来，科学家们知道，在运动后或服用降糖药二甲双胍后，人体会自然产生一种名为Lac-Phe（N-乳酰苯丙氨酸）的代谢物，它能有效抑制食欲、帮助减重。然而，这种关键的“饱腹信号”是如何从细胞内释放到血液中，从而发挥其全身作用的，一直是个未解之谜。该研究团队通过一系列精密的分子生物学和动物实验，首次鉴定出一种名为 MCT6（单羧酸转运蛋白6） 的蛋白质，正是负责将Lac-Phe运输出细胞的“专属通道”。
锁定“出口”：MCT6是Lac-Phe的专属转运体
研究伊始，科学家们在细胞层面进行了验证。研究发现，当利用基因编辑技术敲除细胞中的MCT6后，细胞向外分泌Lac-Phe的能力下降了约75%，而滞留在细胞内的Lac-Phe则显著增加。这清晰地表明，MCT6对于Lac-Phe的正常“出厂”至关重要。更令人信服的是，研究人员成功地在非洲爪蟾卵母细胞和哺乳动物细胞中重构了MCT6的转运功能，直接证明了MCT6能够以浓度依赖的方式高效转运Lac-Phe。进一步的计算机模拟和突变实验，精确锁定了MCT6蛋白上的两个关键氨基酸位点——Gly347和Arg288，它们是实现转运功能的“命门”。
体内验证：MCT6缺失，减肥效果消失
为了探究MCT6在活体内的作用，研究团队构建了全身敲除MCT6的小鼠模型。结果显示：
循环Lac-Phe水平骤降：无论是基础状态还是服用二甲双胍后，MCT6敲除小鼠血液中的Lac-Phe水平都比正常小鼠低了约50%。
二甲双胍减肥失效：在高脂饮食诱导的肥胖模型中，正常小鼠服用二甲双胍后体重下降，而MCT6敲除小鼠则完全没有表现出减重效果，甚至体重略有增加。
食欲不减是关键：进一步分析发现，MCT6敲除小鼠在服用二甲双胍期间，其食物摄入量显著高于正常小鼠。当研究人员通过“配对喂养”让两组小鼠吃同样多的食物后，MCT6敲除小鼠的体重也出现了下降。这证实了MCT6的作用是通过调节进食行为来影响体重的。
为了彻底排除其他因素的干扰，研究团队还进行了一项关键的“拯救实验”：给MCT6敲除小鼠同时注射二甲双胍和外源性的Lac-Phe。结果，这些小鼠的食欲和体重完全恢复到了正常小鼠接受二甲双胍治疗时的水平。这更加证明，正是由于无法有效向血液中输送Lac-Phe，才导致了MCT6敲除小鼠对二甲双胍减肥效应的抵抗。
靶点聚焦：肠道是关键战场
鉴于MCT6在肠道中高度表达，并与合成Lac-Phe的酶CNDP2共定位，研究团队进一步构建了只在肠道上皮细胞中特异性敲除MCT6的小鼠模型。令人振奋的是，这些小鼠完美复现了全身敲除小鼠的表型：二甲双胍刺激后的血浆Lac-Phe水平大幅降低，且同样对二甲双胍的减重效果产生了抵抗。这强有力地证明，肠道是MCT6调控Lac-Phe、介导二甲双胍减肥作用的核心器官。
研究意义与未来展望
这项研究不仅解决了代谢领域的一个长期悬而未决的问题，更重要的是，它揭示了一个全新的药物干预靶点。系统性地阐明了MCT6作为Lac-Phe生理性转运体的核心地位，并将其与二甲双胍的减重效应紧密联系起来。它不仅加深了我们对能量代谢调控的理解，更为攻克肥胖这一全球性健康难题带来了新的希望。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01205-5
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