如果要给近五年肿瘤药选一个"顶流"，抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugate, ADC）几乎没有争议。它的配方并不神秘：一个单克隆抗体，一根连接子，一颗细胞毒性"弹头"。设计初衷也很直白——把剧毒化疗药精准驮到癌细胞门口，降低全身暴露。

但真正让ADC破圈的，是德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan, T-DXd）。在 DESTINY-Breast04 研究中，面对既往治疗过的 HER2 低表达转移性乳腺癌，T-DXd 把中位无进展生存期（mPFS）从化疗组的 5.1 个月拉长到9.9 个月（HR 0.50，P<0.001），连 HER2 表达仅 1+ 的患者也明显获益。这等于重新改写了"HER2 阳性"的定义。

2026年8月，Nature Medicine与Nature Reviews Clinical Oncology几乎同期上线两篇重磅综述，不约而同地提出同一个判断：单靠在化学结构上做微调，已经很难再做出下一个 T-DXd 级别的突破；下一代 ADC 的胜负手，在别处。

一个常被忽略的数字：0.1%

要理解 ADC 难在哪，先看一组冷静的数字。研究人员测算，静脉注射后真正到达肿瘤细胞的 ADC 分子，大约只占循环总量的 0.1%。其余的或在循环中被免疫系统清除，或在正常组织里提前卸弹，或被肿瘤异常的间质压力挡在门外。

这带来三个直接后果：

连接子必须足够稳——在血液里不掉链子，进了细胞又要及时释放；

旁观者效应（bystander effect）不可避免也不可或缺——膜通透性载荷（如 DXd）外泄后，可以"顺便"杀伤周围 HER2 低表达甚至阴性的邻居，这正是 T-DXd 对 HER2 低表达乳腺癌有效的关键；

肿瘤穿透深度决定成败。综述引入了一个叫Thiele modules的无量纲参数：T-DXd 约为 1（扩散与反应相当），而 T-DM1 约为 3.6（药物被快速内化、扩散受限），这从药代角度部分解释了二者临床疗效的差距。

化学层的"全家桶"升级

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图1 | 下一代 ADC 的改进维度与联合策略。左：抗体骨架、Fc 修饰、连接子化学、载荷与 DAR、TME 靶点五大改造方向；右：与 backbone、TKI、HSP90i、PARPi、免疫治疗等的联合思路。

综述把 ADC 的化学创新拆成了五条主线，每一条都有明确的临床在研分子：

  • 抗体骨架更聪明：从单抗走向双抗/多抗 ADC。例如同时结合 HER2 两个非重叠表位的 zanidatamab、靶向 Nectin-4 的 bireoteg、EGFR×HER3 双抗 BL-B01D1，以及 4-1DB 等，通过"多抓一个靶点"提升内化与肿瘤选择性。

  • Fc 段做减法：降低 FcγR 结合以减少正常组织毒副作用，同时延长半衰期；LALA 突变、糖工程化 Fc 已进入临床。

  • 连接子走向"条件激活"：除了经典的缬氨酸-瓜氨酸（可被组织蛋白酶裂解）、二硫键还原敏感等设计，新一代**条件性激活生物正交 ADC（CAB）只在肿瘤特异 TME 里才"解锁"，CLN-648、CLN-ROR2 已在临床阶段。

  • 载荷不再局限于化疗药：免疫刺激剂偶联药物（ISACs）把 TLR7/8 激动剂驮进肿瘤，意在"点燃"免疫；放射性配体偶联药物不依赖内化就能远距离杀瘤；双载荷 ADC（如拓扑异构酶 I 抑制剂+微管抑制剂，或 PARP 抑制剂+TOP1 抑制剂）试图一次命中两条耐药通路；甚至还有把 PROTAC 降解子当 payload 的探索。

  • DAR 不是越高越好：DAR=8 是 T-DXd 的甜点；靶点表达低、内化弱时，过高 DAR 反而加速清除、增加毒性。


被低估的"第二张面孔"：免疫教练

如果说第一篇综述回答了"ADC 在化学上还能怎么改"，第二篇综述——Zagami 与 Curigliano 团队的《Exploring the immunological effects of ADCs》——则抛出一个更反直觉的观点：ADC 不只是细胞毒性导弹，它本身就是一个肿瘤免疫调节剂。

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图2 | ADC 发挥免疫学效应的五条通路：a. 抗体依赖的 NK 细胞 ADCC；b. 巨噬细胞吞噬与 TLR 识别；c. 补体依赖 CDC；d. 免疫原性细胞死亡（ICD）释放 DAMP 激活 DC 与 T 细胞；e. 旁观者效应释放载荷重塑局部免疫。

作者梳理出 ADC 调控免疫的五条通路：

  • 抗体段本身保留了免疫效应——ADCC（NK 细胞）、CDC（补体）、巨噬细胞吞噬，这部分效力与裸抗体同根同源；

  • 载荷诱发免疫原性细胞死亡（ICD）：MMAE、DXd、钙网蛋白等能让癌细胞外翻钙网蛋白、释放 HMGB1 和 ATP，相当于给树突状细胞递"抗原名片"；

  • TME 重编程：促炎细胞因子释放、CD8⁺ T 细胞浸润增加、调节性 T 细胞与 M2 型巨噬细胞比例下降；

  • 旁观者效应波及免疫细胞：外泄的载荷既能激活 DC，也可能抑制 Treg；

  • Fc 段与 FcγR、FcRn 的相互作用决定了循环半衰期和瘤内巨噬细胞的"吞噬式内化"。

这一免疫学视角，立刻解释了临床上 ADC 与免疫检查点抑制剂（ICI）合作为何"冰火两重天"：

  • 失败的教训：KATE-2 研究中，T-DM1 联合阿替利珠单抗并未改善 PD-L1 阳性晚期 HER2 阳性乳腺癌的 PFS（8.2 vs 6.8 个月，HR 0.82）。

  • 成功的信号：I-SPY2 研究里，T-DXd 联合帕博利珠单抗在高危早期乳腺癌 pCR 率达到 57%；EV（enfortumab vedotin）联合帕博利珠单抗在转移性尿路上皮癌（HR 0.47）和高危早期三阴性乳腺癌（HR 0.65）均显著优于化疗。

差别在哪？综述的判断很直接：payload 的免疫原性、靶点表达密度、TME 基线炎症状态，三者共同决定了 ADC+ICI 是不是 1+1>2。T-DM1 的 DMI 载荷免疫原性弱，T-DXd 的 DXd 能激活 cGAS-STING，EV 的 MMAE 能诱导 ICD——这才是组合成败的底层逻辑。

下一个瓶颈：不是做不出来，而是挑不出来

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图3 | 最大化下一代 ADC 价值的整合策略：从机制理解、化学创新到联合方案，再用 PDO/PDX、主方案试验、类器官与液体活检筛选"赢家"，最终走向个体化 ADC 治疗。

两篇综述最后都把镜头对准了临床转化。当前的困境是：化学上能做出来的 ADC 组合，已经远远超过临床能测试的数量。作者开出的药方包括：

  • 用患者来源类器官（PDO）与 PDX 模型提前筛掉大概率失败的分子；

  • 用伞式/篮式主方案试验（master protocol）一次性回答多个剂量、多个靶点问题；

  • 用液体活检、空间转录组、多组学预测标志物，把 ADC 给到最可能获益的患者；

对序贯 ADC（如先 T-DXd 后sacituzumab govitecan）和ADC 联合 TKI、PARPi、BiTE等方案做理性设计，避免盲目叠加。

站在 2026 年的节点回看，ADC 已经走过了"找到一个好靶点、挂上一个好毒素"的 1.0 时代。下一代 ADC 的真正命题，是把它当成一个同时携带化疗信号、抗体信号和免疫信号的三重导弹来设计——化学上更精准、免疫上更可控、临床上更个体化。

对做工艺、做注册、做转化的同行来说，这意味着一件事：未来我们评价一个 ADC，不能只看 DAR、连接子稳定性和 IC50，还要看它在肿瘤微环境里到底"唤醒"了谁、"压住"了谁。

ADC 的故事，才刚刚翻到第二章。

参考文献：

Moshele F, Peltier A, Ozaki Y, et al. The next generation of antibody–drug conjugates. Nature Medicine. 2026;32:2774–2785. https://doi.org/10.1038/s41591-026-04543-y

Zagami P, Trapani D, Marra A, Carey LA, Curigliano G. Exploring the immunological effects of antibody–drug conjugates. Nature Reviews Clinical Oncology. 2026. https://doi.org/10.1038/s41571-026-01209-z

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