整理者：Tony
审核人：张潮教授、鹰版
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·Ⅲ期肺癌和早期、晚期是什么关系？
·如何判定Ⅲ期是“可切除/潜在可切除/不可切除”？
·LORIN研究中初始不可切除患者中75%成功实现了转化手术，对患者意味着什么？
·ALK阳性肺癌新辅助靶向治疗周期是多久？有没有Ⅳ期经新辅助靶向治疗后手术的？
·新辅助治疗期间血脂高了，是调整靶向药的剂量还是加用降脂药？
·现阶段能否通过 MRD 监测指导后续的辅助治疗时机？
在肺癌所有基因突变中，ALK融合突变一直被大家称为“钻石突变”，靶向药物迭代快、有效率高、长期生存获益显著。但很多病友一旦确诊为Ⅲ期的话，依然会非常焦虑。不同于早期肺癌可以直接手术、晚期肺癌以全身治疗为主，同样被诊断为“III期”，有的患者可以直接手术、有的患者需要先做治疗再评估能否手术、还有的患者从确诊开始就不适合手术，治疗方案差异极大，也是目前肺癌争取临床治愈的关键窗口期。
10月16日，广东省人民医院张潮教授在科普直播中，就围绕Ⅲ期ALK阳性肺癌的治愈路径、全程管理方案与前沿进展的常见问题，帮助大家答疑解惑，助力每一位病友抓住最优治疗机会！
常见问题答疑
问：很多患者一听到“Ⅲ期肺癌”就非常紧张，觉得是不是已经晚了，Ⅲ期肺癌到底处于什么阶段？它和早期、晚期是什么关系？
张潮教授：Ⅲ期肺癌即局部晚期肺癌，介于早期肺癌和晚期肺癌两者之间。早期肺癌大多没有淋巴结转移，以磨玻璃、小结节病灶为主，多数通过手术就有机会实现根治；晚期肺癌已经出现肝、骨、肾等远处器官转移，整体以全身药物系统治疗为主。
III 期肿瘤夹在中间：肿瘤负荷比早期更大，但还没有发生远处转移，病灶局限在胸腔内，可出现肺门、同侧纵隔、对侧纵隔或者锁骨上淋巴结转移。它和早、晚期都不一样：不是全部都失去手术机会，也不是做完手术就万事大吉，非常需要外科、内科、放疗科多学科共同介入，综合制定方案。
问：临床上如何判定Ⅲ期患者是“可切除、潜在可切除、不可切除”？淋巴结转移位置、数量起到什么作用？比如单站N2和多站N2是什么意思，会对患者治疗带来什么影响？
张潮教授：评估切除可能性会综合肿瘤大小、病灶位置、是否侵犯大血管脏器，其中淋巴结转移状态是判断Ⅲ期最重要的依据——N1是肺门或肺内淋巴结转移，N2是同侧纵隔淋巴结转移，N3是对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移。治疗前会借助EBUS（超声支气管镜针吸活检）、纵隔镜、PET‑CT、颈部淋巴结活检等手段明确N分期（淋巴结转移）。
- 单站 N2：仅一组纵隔淋巴结发生转移，大多属于可切除或者潜在可切除；
- 多站 N2：多组纵隔淋巴结受累。如果不是融合巨块型，部分外科医生认为尚有手术机会；但内科、放疗科视角，部分多站N2会倾向判定为不可切除，考虑同步放化疗。
Ⅲ期N2人群异质性很强，遇到分型模糊的情况，一定要做MDT多学科会诊综合评估，避免单一科室判断带来的偏差。
问：有没有III期ALK阳性肺癌存在分型模糊、介于可切除和潜在可切除之间的情况？临床上一般会通过哪些检查来明确治疗目标和策略？
张潮教授：ALK阳性肿瘤本身侵袭性偏高，很多初诊患者直接就是Ⅲ期、Ⅳ期，人群也相对年轻、进展快，影像上淋巴结侵犯的范围常常比较广。我们临床上遇到的III期 ALK患者，大部分其实介于可切与潜在可切之间，真正边界特别清晰的不多。
这种情况下，治疗前该完善的评估检查不能省：
- PET‑CT 评估全身病灶；还需要做头颅增强 MRI，ALK患者脑转移风险高，PET-CT很难检出微小脑转移，漏检会错误把Ⅳ期误判为Ⅲ期；
- EBUS、颈部淋巴结活检明确N2/N3淋巴结状态；
- 完整评估心肺功能。
全部资料汇总之后，开展MDT多学科讨论，判断目标是争取直接根治手术，还是先做全身药物降期，再做转化手术。
问：什么是围术期治疗，具体包含哪些阶段？术前、术后的系统干预分别有什么样的意义？为什么现在临床越来越强调围术期全程管理，而不是只靠手术“一刀切”？
张潮教授：围术期是一个完整的全流程：术前精准分期、分子检测、新辅助治疗；术中规范切除+系统淋巴结清扫；术后病理评估、辅助治疗决策、长期随访管理。
术前新辅助治疗的价值。很多Ⅲ期患者属于潜在可切除，基线时约 60‑70% 的患者外周血就已经存在微小循环肿瘤病灶。如果直接手术，会推迟全身系统治疗，存在远处播散风险。新辅助全身治疗一方面可以缩瘤降期，提高根治切除概率；另一方面第一时间控制全身潜在微转移灶。同时患者还可以利用这段时间做戒烟、呼吸训练，改善身体条件，为手术做好准备。
术后辅助治疗的价值。Ⅱ‑Ⅲ期肺癌单纯手术之后复发风险高达50‑60%，分期越晚风险越高。手术只能处理局部病灶，无法清除已经播散的微小残留，术后辅助治疗就是用来进一步压制微小病灶，降低复发转移概率。
目前除了极早期磨玻璃/Ⅰ期肺癌，绝大多数肺癌不能只依靠手术局部切除，需要围术期全程管理，局部手段联合全身药物，才能追求更好的长期生存。
问：您牵头的LORIN研究，是目前探索Ⅲ期ALK阳性肺癌围术期治疗的重要成果，今年ASCO年会上也公布了关键数据，请解读下这项研究？研究中初始不可切除患者中75%成功实现了转化手术，这个结果对患者意味着什么？
张潮教授：LORIN是多中心单臂Ⅱ期研究，入组Ⅲ期潜在可切除、不可切除ALK阳性肺癌，一共入组了43例患者。患者接受3个周期（约3个月）洛拉替尼新辅助诱导治疗，结果显示：
- 接近85%患者获得良好影像学缓解；
- 整体人群病理完全缓解（pCR）率 35%，意味着超1/3患者术后病理上找不到存活的肿瘤细胞；
- 约60‑70%达到主要病理缓解（MPR，原发灶残留肿瘤细胞≤10%）；
- 因研究2023年才启动、中位随访还短，目前看到1年无事件生存（EFS）率接近 95%。
以往Ⅲ期ALK不可切除患者传统是PACIFIC模式（同步放化疗+免疫维持），但该模式在 ALK亚组获益有限；且放化疗还会带来一定比例治疗相关间质性肺炎，影响后续生活质量。LORIN 研究里，这部分不可切除患者先用ALK靶向药诱导，结果75%成功转化为可手术状态，也没有看到放化疗后那么高的肺炎发生率。当然随访还短，更长期的数据还需要继续观察。
同时研究也提示：基线肿瘤负荷高、N3的患者，如果术后不继续靶向维持，复发风险明显升高；肿瘤负荷偏低的少数患者，仅新辅助靶向+手术，术后不做其他治疗，也观察到超过3年无复发病例，但这部分样本很少（2例），尚不能推广到所有患者，还需要更长随访数据验证长期获益。
问：有观点认为ALK这种强驱动基因，停留在III期的时间非常短。请问哪些III期ALK阳性患者适合新辅助靶向治疗后再手术？有没有适合趁着窗口期直接做手术，术后再采用辅助靶向治疗的患者？
张潮教授：ALK肿瘤侵袭性强，Ⅰ‑Ⅱ期停留时间短，临床上粗略估计，60%以上患者初诊就是Ⅳ期，20‑30%初诊是Ⅲ期。
优先新辅助靶向治疗再手术：PET‑CT已经明确看到单站/多站纵隔N2淋巴结转移的Ⅲ期ALK阳性患者，优先考虑新辅助靶向治疗降期后再手术。LORIN研究里也看到III期ALK患者外周血ctDNA阳性率比较高，提示体内存在循环微转移，直接手术可能会延误全身治疗时机；新辅助靶向治疗先全身控瘤，再做局部手术，是更优选路径。
可直接手术，术后辅助靶向治疗：极少数偶然性N2患者。比如术前PET-CT没有看到明显淋巴结转移、原发灶也不大，手术之后病理才意外发现N2转移。这类患者做完手术之后，按照ALINA、ELEVATE研究方案进行术后辅助靶向治疗。
要注意：即使新辅助后达到pCR（病理完全缓解），靶向新辅助之后的病理评估存在一定局限性，部分残存微小肿瘤细胞很难完全鉴别，不等于彻底治愈，高肿瘤负荷人群术后依旧建议继续靶向维持治疗。
问：ALK阳性肺癌新辅助靶向治疗周期是多久？治疗过程中，会通过哪些指标、影像来评估疗效？如果疗效很好，是否可以提前手术，还是必须做满治疗周期才行？
张潮教授：LORIN研究设定约3个月（3 周期）的新辅助治疗。这是参考CROWN研究的数据：晚期一线洛拉替尼中位起效时间约1.9个月，意味着一半病人在1.9个月时就已达到较好的影像学缓解。如果只做传统新辅助靶向常用的8周，会担心药物暴露时间不够；同时靶向治疗后手术难度会增加，综合权衡后定了3个月。从结果看，相比既往二代药做新辅助治疗，MPR、pCR 都有比较大的改善。
临床评估流程：完成第1周期靶向治疗后复查胸部CT看初步疗效；疗效可以的，完成全部新辅助周期后再做全面评估。评估维度包含影像学CT/PET‑CT、不良反应、血脂、肝肾功能、心电图。
临床上2‑3个月都是可接受的暴露周期，没有绝对强制必须满3个月。如果2个月复查 PET‑CT，病灶显著缩小，SUVmax下降70‑80%以上，经多学科评估，也可以提前安排手术。但1‑1.5个月时间太短，一般不建议直接手术，药物暴露不足，很难清除循环微转移病灶。
问：LORIN研究里有没有Ⅳ期患者经过新辅助靶向治疗后做手术的？临床是不是只限制在Ⅲ期？
张潮教授：所有前瞻性研究入排标准都很严格，我们只入组III期，90%以上患者同时做了PET-CT和头颅MRI，极个别只做了胸腹部增强CT加头颅MRI，因为ALK患者基线和治疗中脑转移风险都是比较高的，PET-CT对微小脑转移不够灵敏。
但这不意味着IV期病人完全没有局部干预机会。国外有BRIGHTSTAR研究（MD Anderson 开展），针对IV期ALK寡转移病人，先用布格替尼8周再评估局部治疗（放疗或手术）；和单纯吃药相比，联合局部巩固治疗（LCT）后1年、2年、3年的PFS率提升大概10%~30%不等。晚期患者我们一般建议至少吃够半年靶向药再评估——尤其是全身多发转移、肿瘤负荷大的病人，两三个月未必能把病灶控制稳定。半年的药物暴露后，如果全身病灶只剩下肺上或某个孤立点，再考虑加局部干预，相对更稳妥。
问：LORIN研究只限制Ⅲ期患者，那么Ⅳ期寡转移患者经过靶向治疗半年后，在医院经过MDT讨论后也可以评估手术吗？是否不限一线使用二代还是三代靶向药，评估合适都可考虑？
张潮教授：靶向药物本质上属于高选择性的细胞抑制剂，很难从根源彻底清除全部肿瘤细胞，这和化疗、免疫新辅助不一样——在部分患者身上确实有潜在治愈可能，而ALK靶向药本质上是"压住"肿瘤。
今年 WCLC 公布的一项事后分析也提示：所有靶向治疗后，病理评估都可能存在偏移——治疗后肿瘤细胞变小，病灶内还会出现反应性增生上皮细胞，很难和低活性肿瘤细胞区分，有可能高估缓解深度。而且现在的病理评估是对标本连续切片、不同取材部位取均值，也无法保证 100% 没有残留。
综合这些因素，靶向新辅助后即便达到pCR，也不等于肿瘤完全清除，这类患者术后一般仍建议继续口服靶向药维持治疗。药物选择上，不局限二代或三代TKI，由MDT综合评估全身病灶控制情况后判断是否可行局部干预。
问：新辅助洛拉替尼3个月后顺利手术，术后病理达到pCR，后续还需要继续辅助洛拉替尼吗？
张潮教授：LORIN研究的整体模式就是"夹心饼"：3个月新辅助洛拉替尼，然后局部手术（或局部放疗），术后继续洛拉替尼维持2年。
具体到每个病人还要分层。基线肿瘤负荷低、潜在可切的那部分患者，我们看到很有意思的现象：3个月洛拉替尼加手术、达到pCR、术后1个月ctDNA MRD阴性的病人中，已经有2例术后3年没有再吃任何靶向药，复查CT和头颅MRI都没有远处转移。未来我们希望探索洛拉替尼联合化疗、类似 CheckMate 816 那种模式——只做术前新辅助、术后不再用药，能不能达到同样的长期生存，这是下一步的方向。
但对基线就不可切、已经有对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移的患者，即使术后淋巴结清扫一个癌细胞都没找到，只要不继续用药，复发转移风险仍然存在；这部分患者不管术后MPR、pCR与否，都建议术后继续靶向维持 2 年。
问：洛拉替尼容易引起血脂升高，在新辅助治疗期间也需要监测血脂吗？如果血脂高了，是调整靶向药的剂量还是加用降脂药？
张潮教授：LORIN研究中新辅助治疗阶段，60‑70%患者会出现不同程度胆固醇、甘油三酯升高，多数是1‑2级。
监测时机：服药后半个月～1个月复查血脂、肝肾功能，刚好一个月也要复查胸部 CT。
降脂药物优先选择瑞舒伐他汀，避免阿托伐他汀，减少和洛拉替尼肝脏代谢相互影响。1‑2级血脂异常，优先加降脂药，不急于调靶向药剂量；单用瑞舒伐他汀控制不好的，根据是以甘油三酯为主还是胆固醇为主，加用依折麦布或贝特类；注意这期间的肝功能异常，很多其实是降脂药引起的，不一定是洛拉替尼本身。双联降脂依旧控制不佳，可心内科就诊评估PCSK9单抗。
最后纠正一个误区：服用洛拉替尼很难把血脂降到完全正常人标准，控制在1‑2级就达到临床目标，不必强求全部指标回到参考值。
问：患者接受新辅助治疗后，如果疗效未达预期，未达到手术标准，是否可以更换新辅助治疗方案、增加治疗周期或剂量，甚至联合或序贯局部治疗手段（如放疗、介入治疗），来争取达到手术标准？还是直接转换成根治性放疗？
张潮教授：从LORIN研究来看，暂时没有观察到III期患者接受3个周期治疗之后疗效达不到预期的情况。研究中有一部分III期不可切除患者，整体手术转化率75%，剩下大约6例患者没能做手术。这6例无法手术的患者里，有3例是通过病理活检发现，存在主气道或者明显跨叶残留，没办法实现R0切除。除手术之外，如果没办法做到R0切除，会优先考虑根治性同步放化疗。
另外，我们中心在晚期ALK阳性一线治疗里也开展了一些研究，比如吴院长牵头的一项研究：晚期一线ALK患者经过短周期洛拉替尼诱导治疗后，如果外周血ctDNA仍然维持阳性，就随机做升阶治疗，一组是洛拉替尼联合TROP2 ADC，因为在LORIN研究里也看到ALK阳性患者整体TROP2膜蛋白表达非常高。也就是说，对ctDNA治疗后仍未清除、效果可能不太理想的患者，未来可能根据不同的靶标/标志物筛选合适人群，做强化升阶治疗，这是未来可以考虑的方向。
问：部分ALK阳性肺癌患者检测发现PD-L1高表达，这类患者会不会考虑化疗联合免疫的新辅助治疗策略？
张潮教授：ALK患者和EGFR不一样：EGFR 约一半患者PD-L1阴性，而LORIN研究里76%的ALK患者PD-L1有表达、约三分之一高表达。但PD-L1高表达有两种来源：一种是免疫细胞浸润、IFN-γ诱导的，这种病人更可能从免疫治疗中获益；另一种是上游信号通路激活 JAK-STAT、导致PD-L1组成性转录上调，这种表达并不能预测免疫疗效。ALK融合走的就是第二条路。
既往数据里ALK亚组从免疫治疗中获益并不明确，甚至不如EGFR亚组。我们临床确实碰到过免疫化疗后达到pCR的ALK个例，但整体仍倾向靶向治疗更稳妥；ALK、ROS1、RET这类强驱动融合，一般不推荐用免疫化疗。EGFR突变合并PD-L1高表达、RBM10或RB1缺失的患者，才是我们考虑免疫化疗的群体。
问：有一位ALK阳性肺癌患者，左下肺腺癌手术后分期IIIA期，第9组淋巴清扫中有一枚转移，病理有高危微乳头、占比10%，有气道播散，请问现在单用靶向治疗就可以吗？
张潮教授：直接做手术后，术后辅助靶向治疗目前有两个大三期临床证据，一个是ALINA研究，另一个是ELEVATE研究。这两个研究设计有明显差异：ALINA研究是单纯用靶向治疗作为术后辅助治疗；ELEVATE研究相当于在术后辅助化疗基础上再做术后靶向辅助。现阶段两个都已经获批。
我们在临床中也会结合患者实际情况：如果患者相对年轻、恶性程度相对比较高、术后病理高危因素比较多、术后分期也相对比较晚，还是会建议患者同时做术后辅助化疗，同时进行术后辅助靶向治疗维持；如果年纪比较大、合并基础病比较多，或者身体不太耐受，术后可以考虑单纯采用术后辅助靶向治疗。
问：如今MRD（微小残留病灶）检测在肺癌术后管理中的应用越来越受关注，现阶段是否可以通过 MRD 监测来识别能够从长时间辅助治疗中获益的患者人群？能否通过 MRD 监测指导后续的辅助治疗时机？
张潮教授：MRD这两年很受关注，但要分阶段看它能回答什么。ALK领域目前ctDNA MRD的专门研究还很少，主要参考ADAURA研究的事后分析（EGFR 人群），结论有两个：第一，术后单次MRD阴性，没法筛选出"谁不需要辅助靶向、谁需要"；第二，完成2~3年标准辅助治疗准备停药时，动态MRD监测有价值——MRD能提前于影像学发现血里的肿瘤复燃信号，可以指导要不要延长治疗、什么时候把靶向药重新吃起来。
还有一个技术特点要注意：从外周血直接检测融合基因、扩增基因，灵敏度比EGFR、TP53这类点突变要差。临床上我们见过患者靶向治疗后融合信号被压到检测限以下、但血里其他伴随突变还在波动。ALK患者约40%~50%同时合并TP53突变，所以动态监测时不要只盯着ALK融合本身——其他伴随突变的检出，同样能提示血里有没有残留病灶。
问：患者是IIA期ALK阳性，术后发现有5个淋巴结转移，做了4次化疗和25次放疗，已经吃了3年阿来替尼（比标准多吃了1年），医生现在建议停药，想了解下后续怎么办？
张潮教授：说实话这位患者做的治疗已经非常全了。我其实不太理解他为什么做术后辅助放疗——国内外大样本研究都证实，III期N2病人R0切除后再补术后辅助放疗，并没有额外获益。
我的建议是可以考虑停药、动态密切监测。标准疗程就是2年，我们都是按循证证据执行。还有一个很现实的问题：适应症是按临床研究批的，术后辅助就是2年，超出2年再吃，医保大概率不报销，除了疗效，经济负担和长期用药的毒性也要综合权衡。
问：患者是肺腺癌IIIB期纵隔淋巴结融合、ALK 阳性，做了3次化疗，靶向药用的是伊鲁阿克，服用一个月，近期做PET-CT发现纵隔淋巴结有所变小，想请问在什么情况下可以手术？
张潮教授：靶向治疗才1个月，我觉得时间偏短，最好口服到至少2个月再评估。目的是把外周血里残留的循环微转移病灶尽可能清除干净，再去做根治性手术，效果会更稳。我们中心现在也在开展针对III期不可切除患者、单纯靶向诱导基础上联合化疗的研究——因为LORIN研究里看到，即使达到MPR的患者，残留病灶里仍能看到一部分侵袭性很强的存活肿瘤细胞，这支持以后联合更强力的治疗模式，把全身控制做得更彻底。
问：患者30岁，很年轻，四年前发现右肺下叶IA1期，中分化、没有高危，ALK阳性，做了段切。四年后CT显示右肺胸膜增厚，右肺中叶、下叶胸膜有串珠样结节，左肺没有异常，当时ctDNA检测和MRD都是阴性，但血液CEA升高到40。后对右肺下叶进行了切除，术后病理是胸膜转移、原术区复发，现在已经单药洛拉替尼半年多。请问右肺胸膜这块需不需要做重离子治疗、质子放疗，或者采用其他治疗方案？
张潮教授：重离子这个需要请放疗科医生评估。借这个病例我想多说一句：我们中心前几周刚碰到一个特殊病例——患者是部分实性磨玻璃结节，只做了亚肺叶切除，术中按规范送肺门淋巴结冰冻，结果淋巴结已经转移，后续清扫纵隔淋巴结也有转移，最终是ALK融合。ALK阳性患者真的可能原发病灶不大、淋巴结和锁骨上已经广泛转移，早期停留窗口很短，所以对怀疑ALK的患者，我们倾向更积极的根治性切除。
回到这位30岁的患者：孤立局部复发、洛拉替尼效果不错的话，目前没有更好的局部手段，先密切随访观察——一个有意思的现象是，I期患者复发往往比较局限、孤立，不像III期复发后到处跑。如果要更激进，理论上可以胸腔镜探查、二次活检、把胸膜残留病灶做局部切除，再继续靶向维持，但这目前没有明确数据，只是一个可以讨论的方向。
结束语
张潮教授最后总结道，ALK这些年治疗发展真的日新月异——从一代、二代、三代，到现在已经有四代药物在研；今年 ASCO 还公布了ALK多肽疫苗的研究进展，《Nature》也发表了针对ALK的分子胶。未来的道路是非常光明的。但也正因为手段更新快，更需要肿瘤内科、外科、放疗科、分子病理、影像等所有科室一起MDT综合评估，才能给患者带来最好、最全面的长期生存。也祝愿每一位III期ALK病友抓住窗口期，获得最优的治疗机会！
张潮 教授
博士/特聘副研
广东省人民医院、广东省肺癌研究所肺外科
国际肺癌研究协会（IASLC）成员
Multidisciplinary Clinical Science Committee Member（2025-2027）
ASCO Merit Award，WCLC International Mentorship Award/ Developing Nations Award获得者
博士师从钟文昭教授，主要研究方向为个体化围术期治疗的临床及转化性研究
成果多次在ASCO, WCLC, AATS等国际会议进行口头汇报
以第一/共一作者发表研究于Cell, Journal of Thoracic Oncology, Cell Reports Medicine, Eclinicalmedicine, Journal of Hematology & Oncology, Journal for Immunotherapy of Cancer, Oncologist, Annual of Thoracic Surgery等期刊20余篇，主持国自然青年基金项目1项，作为主要参与人参与国自然面上项目2项。
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