编者按：急性髓系白血病（AML）是最常见的血液恶性肿瘤之一，也是癌症死亡的主要原因。其以未成熟髓系细胞快速积累、破坏正常造血为特征。复发性染色体异常在该病中的作用早已被认识，但越来越多的基因突变被逐渐认识到具有重要作用。近期，Cancers发表一篇综述，全面概述了AML的突变景观，聚焦于基因突变。本文特整理核心要点，以飨读者。
为什么需要重新分类：经典“二次打击”模型已不足以捕捉AML的分子复杂性
AML是一个异质性血液恶性肿瘤的统称，可为原发，或继发于骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓增殖性肿瘤（MPN）。AML约占成人癌症的35%和儿童癌症的15%-20%，总生存率约30%。复发性染色体异常在AML患者中已被认识数十年，然而，近一半成人和四分之一儿童患者核型正常。近年来，大规模测序方法已识别出大量影响疾病表现、病程、预后及特定治疗反应的基因突变。
AML的“二次打击”模型最早在近25年前提出：所谓“I类”基因提供增殖和/或生存优势，“II类”基因则破坏分化。该模型提供了有用框架，但日益难以捕捉AML分子病因的复杂性。在修订框架中，I类病变定义为增强细胞信号的病变——通常为细胞表面受体和下游信号转导子的功能获得（GOF）突变，或其负调控因子的功能缺失（LOF）突变。II类病变影响关键转录因子，主要为LOF突变，导致分化缺陷。III类病变代表参与关键细胞过程调控的分子病变，包括表观遗传调控因子、其他基因组因子和剪接因子。该框架为理解AML中观察到的基因突变提供了有用支架。
图1. 急性髓系白血病的突变景观
I类：信号分子——告诉细胞“多长、别死”
FLT3是受体酪氨酸激酶，启动PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK/ERK通路。FLT3突变见于30%的AML，多数为近膜区内部串联重复（ITD），触发配体非依赖性激活。KIT突变见于约25%的AML，多位于近膜和TKD序列。CSF3R突变发生率2%-4%，多为跨膜域点突变。RAS家族中，NRAS突变约占10%-15%，KRAS占5%-10%。PTPN11突变约4%，JAK2 GOF突变约6%。负调控因子中，CBL突变约1%-2%，NF1突变约5%，均为LOF突变导致信号增强。
II类：转录因子——让细胞“停在幼稚阶段”
CEBPA突变仅见于AML，约占15%，LOF突变主要分为N端截短蛋白过表达和C端bZIP域框内缺失。RUNX1 LOF点突变见于约10%的AML。TP53 LOF突变报告于5%-10%的AML，通常为DNA结合域错义突变。GATA2 LOF突变约5%。UBTF突变约发生于4%的儿童和3%的成人病例，主要为外显子13内GOF框内串联重复。
III类：细胞调控因子——表观遗传、基因组与剪接的“总开关”
DNA甲基化因子：DNMT3A LOF突变见于约20%的AML，通常发生在甲基转移酶域（MTD）。TET2 LOF突变在AML中约占27%，突变遍布基因，导致酶活性丧失。IDH1-R132和IDH2-R140错义突变分别报告于约12%和20%的AML患者，GOF突变导致2-羟基戊二酸产生，引起组蛋白和DNA高甲基化。
组蛋白修饰因子：ASXL1 LOF突变见于约5%-17%的AML，ASXL2 LOF约23%。BCOR LOF突变报告于约4%的核型正常AML和8%的MDS相关继发性AML。EZH2 LOF突变约4%，多数位于C端域。
其他基因组因子：黏连蛋白组分SMC1A和SMC3 LOF突变发生率2%-5%，STAG2 LOF为2%-12%，RAD21 LOF为3%。NPM1 GOF突变见于约20%-30%的AML，多数位于外显子12，导致NPM1蛋白在细胞质积累。
剪接因子：SF3B1 LOF突变约3%，SRSF2突变频率6%-10%，U2AF1 LOF约4%，U2AF2突变<1%，ZRSR2 LOF突变合计不到5%。
遗传病变在AML分类、病因、预后与治疗中的应用
最新AML分类系统使用遗传病变作为定义特定亚类的主要标准。大多数染色体异常影响II类基因（RUNX1、CBFB、RARA、DEK、MECOM、NUP98等易位和/或倒位），也包括影响KMT2A和RBM15的易位（III类），以及唯一的I类基因BCR::ABL1易位。新分类系统也纳入基因突变，主要影响III类基因（NPM1、ASXL1、BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2），以及几个II类基因（CEBPA、RUNX1和TP53）。
肿瘤发展涉及多个遗传病变协同作用。对于由染色体异常定义的AML类别，共存突变通常为I类：FLT3突变最普遍，与PML::RARA、DEK::NUP214和NUP98重排共存；KRAS/NRAS突变与CBFB::MYH11、KMT2A和MECOM重排最常见；KIT突变与RUNX1::RUNX1T1最普遍。在基因突变类别中，DNMT3A和FLT3突变最常与NPM1突变相关，GATA2突变与CEBPA突变相关，较罕见染色体异常与TP53突变相关。
图2. 造血及其在原发和继发性AML中的破坏
遗传病变在AML预后与治疗中的作用
遗传病变日益被用作预后指标，可分为良好（如RUNX1::RUNX1T1）、中等（如FLT3）和不良（如EZH2）。然而，遗传病变的组合很重要：NPM1突变被认为良好，但仅在无FLT3突变时，后者将其转为中等类别。此类分类仍不完整，许多关键突变的相对风险尚不清楚，且不断重新评估。
对AML基因突变理解的增加推动了突变特异性治疗策略的发展。FLT3抑制剂：第一代索拉非尼和米哚妥林改善缓解率和生存，但脱靶毒性明显；第二代奎扎替尼、crenolanib和吉瑞替尼更选择性、更强效且毒性更低。IDH抑制剂：艾伏尼布和恩西地平分别代表IDH1或IDH2突变AML的重要治疗。TP53治疗：rezatapopt靶向Y220C突变。
靶向方法并不总是有效。FLT3抑制剂仅在三分之一FLT3突变AML患者中实现持久缓解，缓解率30%-40%，耐药机制包括骨髓微环境介导的原发性耐药、获得性on-target FLT3突变或旁路通路（RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT）的off-target突变。TP53靶向方法疗效有限且毒性大，免疫治疗模式（TIM-3阻断、免疫检查点抑制剂、CD123和CD33导向双特异性抗体、CAR-T或CAR-NK）成为潜在策略。
许多治疗间接起作用：去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨）在IDH1/2和其他突变患者中显示获益；NPM1突变AML的治疗包括Selinexor（XPO1抑制剂）、eltanexor、revumenib（menin抑制剂）、pinometostat（DOT1L）和WM-3835（HBO1）；剪接因子突变AML通过合成致死策略，包括 RBM39降解剂indisulam（通过降解剪接相关蛋白RBM39，选择性杀伤携带剪接因子突变的AML细胞） 和 PRMT抑制剂PRT543（通过抑制精氨酸甲基转移酶PRMT5，干扰剪接体组装，对携带剪接因子突变的AML产生合成致死作用）。个体基因突变也预示其他治疗疗效：NPM1、IDH1/2或剪接因子突变患者通常对维奈克拉敏感，而TP53或FLT3突变者常耐药；RUNX1或CEBPA突变者对去甲基化药物更敏感。
检测与监测：从传统核型到NGS与MRD
组织学和流式细胞术（MFC）免疫表型分析仍是初始诊断的关键，随后通过常规细胞遗传学（辅以FISH）和分子检测（qPCR、特定基因面板、NGS）识别遗传病变。
MRD量化对于评估疗效、监测和指导治疗至关重要。MFC广泛可用、快速、低成本，但敏感性较低（10⁻³-10⁻⁴）；qPCR敏感性更高（10⁻⁴-10⁻⁶），但适用性降低；NGS敏感性中等（10⁻³-10⁻⁴）且成本高、周转时间长，但广泛适用并可追踪克隆演化。已根据风险组和突变状态推荐特定MRD检测，并设定阳性、低水平阳性和阴性MRD负荷类别阈值。
总结
AML是一种侵袭性癌症，临床结局差。对该病的理解已从基于复发性染色体异常的见解，发展到更细致的理解，即包括大量基因突变在内的遗传病变网络共同破坏造血，包括触发疾病发生的“驱动”突变和影响疾病发展、预后和治疗结局的“协同”突变。
本综述为理解AML突变景观及其影响提供了有用框架。然而，并非所有遗传病变都完全适合不同类别，GOF/LOF二分法未能完全捕捉引入新功能的突变（如IDH1/2）。AML具有异质性，儿童与成人患者以及原发、继发和遗传性形式之间存在差异。在成人AML中，最常见的早期病变是DNMT3A、TET2、IDH2、ASXL1、SRSF2和NPM1突变——均为III类；在儿童AML中，早期病变通常为主要影响II类基因的染色体异常；治疗相关形式以影响5和/或7号染色体或复杂核型的染色体异常、TP53突变以及涉及KMT2A、RUNX1和RARA的易位为特征。因此，临床应对需细致考虑这些差异。
参考文献
Ratnayake T, Liongue C, Ward AC. The Mutational Landscape of Acute Myeloid Leukemia and Its Impact. Cancers. 2026;18(2):81. doi:10.3390/cancers18020081.
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