Nat Neurosci | 让致幻剂“慢下来”——汪胜/程建军团队揭示分离致幻效应与持续抗抑郁样作用的新机制|受体|抗抑郁|汪胜|程建军|致幻剂|解离

致幻剂能否成为治疗抑郁等精神疾病的新一代药物？这一问题已不再只停留在基础研究层面。近年来，国际上多项以经典致幻剂为基础的候选疗法陆续进入后期临床开发并披露积极数据：以LSD为基础的DT120，以及以合成裸盖菇素为基础的COMP360，均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，并正在加速推进注册申报相关工作。

这股临床转化浪潮也进一步凸显了一个关键问题：如何在保留快速、持久治疗潜力的同时，避免或减轻给药过程中的急性致幻体验及其带来的临床实施挑战？这一问题不仅关系到候选药物能否获批，也将影响其未来能否以更安全、更可及的方式进入精神疾病治疗实践。

近年来，以LSD、裸盖菇素等为代表的经典致幻剂，因其在一次给药后即可产生持续数天甚至更久的抗抑郁样效应，受到神经科学和精神药理学领域的广泛关注。然而，这类化合物也会显著改变感觉、知觉和认知状态。如何在保留其持久治疗潜力的同时，减少甚至避免致幻相关效应，始终是致幻剂药物研发面临的核心挑战。

2026年10月23日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜团队与上海科技大学iHuman研究所程建军团队合作在Nature Neuroscience上在线发表题为“Sustained Antidepressant-like Effects of Psychedelics through 5-HT2AR–β-Arrestin Signaling”的研究论文。该研究从受体信号转导和配体结合动力学两个维度，系统揭示了致幻剂产生不同生物学效应的机制，并提出：药物效应不仅取决于“激活了多少”，还取决于“以何种时间尺度激活”以及“激活了哪一条信号通路”。

研究发现，LSD独特的慢解离动力学可使其在重复低剂量给药时，逐步累积对5-HT2A受体的占据，并持续激活β-arrestin相关信号；与此同时，高药物浓度瞬时诱发的强Gαq/Ca2+ 信号则受到限制。基于这一机制，研究团队在动物模型中实现了持久抗抑郁样效应与致幻相关行为的分离，为理解致幻剂的持久作用机制及开发新型非致幻精神疾病治疗策略提供了新的理论框架。

致幻效应与抗抑郁效应，能否“分开”？

越来越多研究表明，LSD、裸盖菇素等经典致幻剂具有快速且持久的抗抑郁潜力。相较于通常需连续数周给药才能产生较明显疗效的传统抗抑郁药，致幻剂可能在单次给药后即带来持续较长时间的行为改善。

近年来，围绕5-HT2A受体（5-HT2AR）的非致幻抗抑郁药物研发已取得一系列进展，进一步确立了该受体在抗抑郁药物开发中的重要地位。不过，5-HT2AR下游不同信号通路在抗抑郁疗效与致幻作用中的具体分工，仍存在争议。

汪胜团队长期致力于探索致幻剂治疗作用与致幻作用的分离机制。此前，团队已与程建军团队合作开发5-HT2AR β-arrestin偏好型部分激动剂IHCH-7086，并发现其在小鼠中表现出非致幻和快速抗抑郁样作用，相关成果于2022年发表在Science（详见BioArt报道：）。

在此项研究中，双方进一步合作获得关键化合物IHCH-8134，并围绕其信号偏好性、受体作用机制及动物药效开展系统研究。结果显示，IHCH-8134能够偏好型高效激活β-arrestin信号，不激活Gαq/Ca2+ 信号，并在小鼠抑郁模型中产生快速且持续的抗抑郁样效应。在小鼠和食蟹猴实验中，未观察到LSD样致幻相关行为，也未发现明显的运动协调或认知损伤。结合5-HT2AR敲除和β-arrestin敲除模型，研究进一步表明，这一持续抗抑郁样效应依赖于5-HT2AR及其下游β-arrestin信号。

从“受体激活”走向“受体时间动力学”

研究团队随后从配体-受体结合动力学角度，对LSD的作用方式进行了深入分析。与解离较快的致幻剂相比，LSD与5-HT2A受体具有显著更慢的解离动力学。

这一特性带来了重要的药理学可能性：在每次给药剂量较低、但持续重复给药的条件下，前一次给药的LSD并不会立即从受体上解离；随着后续药物不断加入，受体占据可逐步累积。

研究人员将这一过程形象地比作“缓慢蓄水”。一次高剂量给药会在短时间内形成较高药物浓度和受体激活峰值；而重复低剂量给药则可利用LSD的慢解离特性，使受体占据程度逐渐累积。

实验结果显示，重复低剂量LSD可逐步累积5-HT2A受体占据，最终接近一次急性高剂量给药所达到的受体占有水平。相比之下，裸盖菇素体内活性代谢物psilocin与受体解离较快，重复低剂量给药时的受体占据累积明显受限。

这表明，重复低剂量给药并不只是将一次大剂量简单拆分为多次小剂量，而是能够借助慢解离药物的时间特性，将受体激活由瞬时峰值转化为渐进累积的过程。

“峰值”和“累积”对应两种不同生物学效应

进一步研究发现，配体动力学差异不仅影响受体占据，也深刻影响下游信号输出。

高浓度LSD可迅速诱发强烈的Gαq/Ca2+信号；这种瞬时、峰值型信号与致幻相关行为密切相关。而在重复低剂量条件下，LSD则可通过慢解离特性逐渐累积受体占据，并持续产生β-arrestin相关信号。

据此，研究团队提出新的工作模型：Gαq/Ca2+信号更依赖药物浓度的瞬时峰值，而β-arrestin相关信号则能够通过受体结合的时间累积获得持续激活。换言之，药物浓度的“峰值”与受体占据的“时间累积”，可能是将致幻剂的致幻作用与持续抗抑郁样效应分开的关键。

从“微剂量给药”到“短时间重复低剂量”

近年来，致幻剂微剂量给药（microdosing）已在人群中受到广泛关注。该策略通常采用低于引发显著急性致幻体验的剂量，因此一般不会产生明显的感知和认知改变。不过，微剂量给药能否在人体中产生稳定、可重复的临床获益，仍有待更多严格的临床研究加以验证。

本研究提出的短时间重复低剂量给药策略，与传统意义上的微剂量给药既有关联，也存在关键区别：两者均旨在使每次单独的药物暴露低于诱发明显致幻相关反应的阈值；但本研究进一步利用LSD与5-HT2A受体之间的慢解离特性，在相对短的时间窗口内重复给予低剂量药物。这样，前一次给药后仍结合在受体上的LSD可与后续给药逐渐叠加，使受体占据和β-arrestin相关信号持续累积，最终产生足以支持持久抗抑郁样效应的药理作用。

因此，这一策略并非简单地重复“微剂量”，而是通过精准调控药物暴露的时间节律，将“单次给药不产生明显致幻相关反应”与“多次给药后在受体层面积累有效信号”结合起来。研究提示，对于具有慢受体解离特征的化合物，给药时间表本身也可能成为决定疗效与致幻效应能否分离的重要药理学变量。

从机制到动物验证：重复低剂量给药的潜力

基于上述机制，研究团队比较了重复低剂量LSD与psilocybin的效应。

重复低剂量LSD使单次药物暴露维持在致幻相关反应阈值以下，同时借助其较慢的受体解离逐步累积β-arrestin信号。在小鼠和食蟹猴所采用的行为学指标中，这一给药方案均未诱发可检测的致幻相关反应，并在小鼠中产生了持续抗抑郁样效应。

相比之下，重复低剂量psilocybin同样未诱发可检测的致幻相关反应，但由于其活性代谢物psilocin与受体解离较快，未能形成足够的β-arrestin信号累积，也未产生持续抗抑郁样效应。研究还发现，重复低剂量psilocybin预处理可减弱后续高剂量致幻剂诱发的致幻相关反应，但不影响其抗抑郁样效应。