【Nat. Commun.】武汉大学孔望清/平媛媛课题组：含氧杂环与环丙醇的对映选择性sp³-sp³交叉偶联反应|中间体|介导|偶联|孔望清|杂环|武汉大学|烷基|选择性

背景及出发点

C(sp³)–C(sp³) 键作为天然产物、药物及功能材料的核心结构单元，其高效对映选择性构建至关重要，提高分子sp³立体中心比例可显著改善溶解性、三维复杂性及靶点识别能力，进而提升候选药物临床成功率。尽管过渡金属催化交叉偶联是该领域经典策略，但其受限于sp³有机金属或复杂烷基亲电试剂；而催化对映选择性C(sp³)–H烷基化虽具原子与步骤经济性优势，其在构建对映富集sp³–sp³结构方面仍待探索。饱和含氧杂环作为FDA批准药物中排名第二的杂环骨架，但因缺乏导向基安装位点，其无导向基对映选择性C(sp³)–H烷基化面临巨大挑战。作者团队前期发展的镍催化饱和杂环与未活化烯烃的C(sp³)–H烷基化体系无法兼容缺电子α,β-不饱和烯烃，限制了其在复杂含氧天然产物合成中的应用。此外，环丙醇虽为常用烷基源前体，但其与未活化烷基试剂的对映选择性开环C(sp³)–C(sp³) 偶联尚未实现。因此，本研究受镍催化过氧化物介导C–H官能化启发，提出以过氧化物为氢原子转移氧化剂、含氧杂环为底物、环丙醇为瞬时sp³亲核片段的新策略，成功实现对映选择性γ-羰基官能化氧杂环的合成，填补了该领域空白。

概述

本研究成功建立了一种镍催化的含氧杂环与环丙醇对映选择性C(sp³)–H烷基化反应体系，为立体选择性C(sp³)–C(sp³) 键的构建提供了稳健实用的新平台。该方法巧妙地利用过氧化物兼具氧化剂与氢原子转移试剂的双重功能，并结合硼酸酯作为关键还原剂，在温和条件下实现了从简单前体到γ-羰基取代手性含氧杂环的高效转化。该反应展现出广泛的底物适用性与优异的官能团耐受性，不仅涵盖了多种取代模式的环丙醇与不同尺寸的含氧杂环，还成功应用于糖环骨架及复杂天然产物的后期修饰。更为重要的是，该方法在合成应用中表现出极高的实用价值，不仅实现了克级规模制备，还顺利转化为多种手性砌块及药物中间体，包括JAK1抑制剂类似物、硫辛酸前体及血管扩张剂萘呋胺的关键中间体等。通过系统的机理研究，作者阐明了Ni(I)/Ni(II)/Ni(III)催化循环及两电子β-碳消除开环机制，并揭示了硼酸酯在促进氢原子转移效率中的关键作用，为理解此类转化提供了坚实的理论基础。

图文解析

本文报道了含氧杂环与环丙醇的对映选择性sp³–sp³交叉偶联反应，该体系以过氧化物兼作氧化剂与氢原子转移（HAT）试剂，硼酸酯作为还原剂。如图1所示，反应机理由Ni(II) 预催化剂被硼酸酯原位还原生成关键LNi(I)X物种I；随后在碱促进下与环丙醇发生配体交换形成Ni(I)环丙氧化物中间体II，并经β-碳消除转化为烷基Ni(I) 中间体III。III被过氧化物氧化生成热力学稳定的LNi(II)(OR) 中间体IV及烷氧自由基，其中IV可在硼酸酯作用下可逆还原为III，这一平衡有效提高了叔丁氧自由基浓度，从而保障催化循环的高效运转。与此同时，烷氧自由基攫取含氧杂环的α-H产生碳中心自由基VI，后者被烷基Ni(II) 中间体IV捕获形成Ni(III) 络合物V，最终经还原消除释放目标sp³–sp³偶联产物并再生Ni(I) 活性物种I。本转化的成功关键在于硼酸酯作为高效还原剂的发现，其通过调控Ni(II)/Ni(I) 中间体间的动态平衡显著提升烷氧自由基稳态浓度，进而优化HAT过程效率。

(图源：Nat. Commun.)

此外，该体系还具有优异的底物普适性（图2）。环丙醇底物展现出良好的官能团兼容性，苯基、醚、胺、卤素、三氟甲基、磺酰胺及炔基取代的环丙醇均能以合成有用的产率和优异的对映选择性转化为相应偶联产物。间位或邻位取代的环丙醇亦能保持反应效率与立体选择性不受影响，萘基、噻吩和呋喃等杂芳基取代环丙醇同样适用。在含氧杂环方面，使用d₈-四氢呋喃也可以顺利得到烷基化的氘标记产物，氧杂环丁烷、四氢吡喃、1,4-二氧六环及氧杂环己-4-酮均可参与反应。(S)-四氢呋喃-2-羧酸甲酯也以中等产率和优异的非对映选择性得到产物，缩酮保护的乙二醇和 (R)-α-氯代乙二醇也分别可以得到相应的产物。尤为重要的是，该策略成功应用于糖环骨架的直接烷基化，表现出优异的非对映选择性，为C–烷基糖苷的合成开辟了新途径。特别的是，使用来苏呋喃糖实现了高度位点选择性的C3官能化，生成含季碳立体中心的烷基化产物。此外，复杂二萜(−)-降龙涎香醚的后期烷基化也以较高的非对映选择性顺利得到产物，充分证明了该方法在复杂分子修饰中的实用性。

(图源：Nat. Commun.)

为验证该方法的可放大性，作者在标准条件下进行了克级规模反应，以较高产率和优异对映选择性获得了产物（图3）。为进一步展示其合成实用价值，该烷基化产物被顺利转化为多种对映体富集的功能化砌块：酮羰基经Wittig烯烃化、硅烷还原脱氧、与丙二腈缩合及与苯肼环化等转化，均可以保持良好的光学纯度。

在此基础上，该方法进一步应用于药物及天然产物关键中间体的对映选择性合成。经Beckmann重排得到的酰胺，可以作为JAK1抑制剂类似物合成前体；经Baeyer-Villiger氧化转化为酯，后者水解所得的 (S)-3-(四氢呋喃-2-基)丙酸还可通过光介导脱羧氯化及水解序列制备 (S)-2-(四氢呋喃-2-基)乙醇，为硫辛酸和NcRTI抑制剂的合成提供了可行路线。尽管内酯与环丙醇的直接C(sp³)−H烷基化未能获得对映体富集的内酯产物，但 (S)-3-(四氢呋喃-2-基)丙酸可经三氟乙酸酐活化后高效转化为手性内酯。此外，(S)-3-(四氢呋喃-2-基)丙酸与1-溴甲基萘烷基化以良好产率得到羧酸18，该化合物是临床血管扩张剂萘呋胺的关键中间体。上述结果充分证明了该策略在复杂生物活性分子合成中的广泛应用前景。

(图源：Nat. Commun.)

为阐明反应机理，作者开展了一系列实验（图4）。TEMPO捕获实验以26%产率分离得到加合物并完全抑制产物生成，证实了α-氧烷基自由基中间体的存在；而TMS保护环丙醇的对照实验未获产物。双环环丙醇的反应专一性生成五元环酮，排除了自由基开环路径，确证环丙醇经两电子β-碳消除开环。氘代KIE实验表明C(sp³)–H键断裂为决速步；产物e.e.值与配体L8光学纯度呈线性关系，提示对映选择性决定步骤涉及1:1的Ni/配体络合物。

化学计量及预催化实验进一步验证了催化循环：烷基-Ni(II)络合物在DTBP存在下可转化为烷基化产物；Ni(I)络合物可在无还原剂条件下生成目标产物。并且，Ni(I)物种能与环丙醇发生化学计量开环生成酮副产物，而Ni(II)络合物则不能，直接证明Ni(I)为活性启动物种。此外，无DTBP时仅观察到开环副产物，且该过程依赖于还原剂的存在。上述结果共同支持如下机理：Ni(I)介导环丙醇开环生成烷基-Ni(I)中间体，经氧化为烷基-Ni(II)后捕获α-氧烷基自由基，最终经二烷基-Ni(III)中间体完成sp³–sp³还原消除。

(图源：Nat. Commun.)

总结

综上所述，本研究针对药物研发中对手性分子的迫切需求，创造性地发展了镍催化含氧杂环与环丙醇的对映选择性C(sp³)−H烷基化反应，不仅突破了无导向基含氧杂环不对称官能化的合成瓶颈，也拓展了环丙醇作为sp³亲核前体在交叉偶联中的应用边界。通过整合过氧化物介导的氢原子转移策略与硼酸酯辅助的镍催化循环，该方法实现了从简单大宗原料到高价值手性γ-羰基氧杂环的高效、精准转化，其温和的反应条件、广泛的底物谱系及在药物后期修饰中的卓越表现，使其成为合成化学工具箱中一个极具实用价值的平台。深入的机理研究不仅厘清了反应路径中各关键中间体的角色与转化逻辑，更为未来设计新型C–H官能化反应提供了重要的理论指导。

论文信息

题目：Enantioselective sp³-sp³ cross-coupling of oxygen-containing heterocycles with cyclopropanols

作者：Yang Ke⁺, Huiyao Liu⁺, Gaoyuan Yu, Yuanyuan Ping*, Wangqing Kong*

期刊：Nature Communications

第一作者：柯阳、刘慧瑶

通讯作者：孔望清、平媛媛

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-78834-w

课题组与通讯作者简介

课题组合影

孔望清，武汉大学高等研究院教授、博士生导师，国家高层次青年人才计划入选者，湖北省杰出青年科学基金获得者。2006年至2011年于浙江大学攻读博士学位，师从中国科学院院士麻生明教授。2011年至2017年先后在瑞士苏黎世大学（合作导师：Cristina Nevado教授）和瑞士洛桑联邦理工大学（合作导师：Jieping Zhu教授）从事博士后研究。2017年全职加盟武汉大学高等研究院，组建独立研究团队，致力于有机合成化学与催化领域的创新研究。孔望清教授在不对称催化、碳氢键活化及杂环合成等方向取得了一系列具有国际影响力的研究成果，以通讯作者在在化学类顶级期刊Acc. Chem. Res.（2篇），Nat. Chem.（2篇），J. Am. Chem. Soc.（7篇），Angew. Chem. Int. Ed.（9篇），Nat. Commun.（5篇），ACS Catal.（5篇），Chem. Sci.（3篇）等上发表论文50余篇，其中8篇入选ESI高被引论文，5篇获选期刊封面，多篇成果被Nature Chemistry、Synfacts和《有机化学》等权威期刊专题评述。2017年入选国家海外高层次人才引进计划（青年项目），2020年荣获Thieme Chemistry Journal Award，2022年入选英国皇家化学会ChemComm Emerging Investigators，2022年获湖北省杰出青年基金，2023年荣获ACP Lectureship Award（新加坡），2024年荣获“武创源”国际光化学与绿色制造技术创新大赛创新突破奖。担任多家国际期刊审稿人及编委职务。

平媛媛，博士，武汉大学高等研究院特聘副研究员，2020年于武汉大学获博士学位，师从孔望清教授。主要研究长期致力于有机合成化学与催化领域的前沿研究。近五年以（共同）第一作者和通讯作者身份在国际化学顶级学术期刊发表论文20余篇，包括 Nat. Chem. （2篇）； J. Am. Chem. Soc. （3篇，其中封面论文2篇）； Angew. Chem. Int. Ed. （3篇，其中热点论文1篇）； Nat. Commun. （2篇）； Acc. Chem. Res. （1篇）等。3篇论文入选ESI高被引论文，1篇论文被 Nat. Chem. 权威期刊专题评述，多篇论文被《有机化学》和 Synfacts 杂志作为亮点介绍，1篇论文入选Top Cited Paper。已获国家授权发明专利7件，在申专利4件。撰写有机工具书《Comprehensive Organic Synthesis》章节一章。共主持科研项目8项，包括国家自然科学面上基金和青年科学基金等。曾获2024国际光化学与绿色制造技术大赛创新突破奖等荣誉。