PNAS | 中科大/武汉病毒研究所/昆明动物研究所在大别班达病毒治疗抗体研发上取得重要进展|pnas|动物研究所|基因改造病毒|抗体|武汉|特异性|病毒研究所|糖蛋白

近日，中国科学技术大学联合中国科学院武汉病毒研究所和中国科学院昆明动物研究所合作，在国际权威期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表题为“A highly potent bispecific antibody confers complete protection against SFTSV in preclinical models”的研究论文。该研究基于两株靶向大别班达病毒Gn糖蛋白不同表位的协同中和纳米抗体，成功构建双特异性抗体N2D2-Fc-N2C1，在小鼠和雪貂模型中展现出强效保护效果，为大别班达病毒感染的防治提供了极具临床转化潜力的候选药物。

发热伴血小板减少综合征是由大别班达病毒（Dabie bandavirus，DBV，旧称发热伴血小板减少综合征病毒，SFTSV）感染引起的急性传染病，主要通过蜱虫叮咬传播，存在人传人风险，流行于中国、日本、韩国等亚洲国家。临床表现为高烧、血小板及白细胞减少、出血和多器官衰竭，病死率高达30%。2024年，WHO将DBV列为优先关注的病原体，但目前全球尚无获批的疫苗和药物，亟需有效的治疗手段。

该研究通过羊驼免疫和噬菌体展示技术筛选获得多株DBV Gn糖蛋白特异性中和纳米抗体。其中N2C1和N2D2具有双重中和机制：既可阻断病毒吸附，又能抑制病毒膜融合过程。结构分析显示，N2C1结合于Gn糖蛋白结构域I和III的构象表位，N2D2特异性靶向结构域I。二者分别位于病毒表面糖蛋白六聚体冠部的内侧和外侧，作用于相邻Gn糖蛋白之间的关键界面，通过稳定融合前构象，抑制融合过程中的构象重排，实现高效中和。此外，二者还具有协同中和作用，基于此构建得到双特异性抗体N2D2-Fc-N2C1，其体外中和活性大幅提升。

在干扰素受体缺陷（IFNAR-/-）小鼠致死性感染模型中，N2D2-Fc-N2C1在预防性给药和治疗性给药条件下，均展现出显著优于亲本抗体的保护效力。尤为重要的是，在临床前老年雪貂模型中，N2D2-Fc-N2C1以5 mg/kg低剂量给药，或于感染后第2天延迟给药，仍可实现100%保护，显著降低体内病毒载量并明显减轻临床症状。

该研究基于纳米抗体协同中和机制，开发出针对DBV的双特异性抗体，并在雪貂模型中系统验证其保护效力。N2D2-Fc-N2C1作为单一分子，规避了抗体鸡尾酒混合制剂在生产复杂性和药代动力学一致性方面的难题，在低剂量和延迟给药下均实现完全保护，展现出显著的临床转化优势。

中国科学技术大学博士生郭晓平、中国科学院武汉病毒研究所博士生万福建、中国科学技术大学博士后李武建和中国科学院昆明动物研究所邹清翠为共同第一作者，中国科学技术大学Sandra Chiu教授、中国科学院武汉病毒研究所舒波研究员和中国科学院昆明动物研究所李明华研究员为该论文共同通讯作者。该研究得到中国科学院战略性先导科技专项、安徽省临床与转化研究项目、中国西藏自治区科技计划项目等资助。