gBRCA突变状态与HR+/HER2-乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂治疗后的更短的PFS和OS相关
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中遗传性乳腺癌占5%~10%，BRCA1/2是最主要的遗传易感因素[1]。对于HR+乳腺癌，BRCA1/2基因突变率仅为4%，但该部分患者占整个乳腺癌人群的70%，不可忽视[2,3]。CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的标准治疗，然而在临床实践中，患者对治疗的反应和长期生存结局存在显著异质性，尤其在HR+/HER2-这一最主要的乳腺癌亚型中，BRCA突变状态对CDK4/6抑制剂治疗预后的影响尚不清晰。
2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会上，美国MD安德森癌症中心发表了一项真实世界回顾性分析（摘要号：PS1-09-15）填补了这一空白，该研究探讨了gBRCA突变状态是否会影响HR+/HER2-转移性乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂治疗的治疗模式、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），以期为这一特定人群的精准治疗和临床决策提供依据。
研究方法
本研究为回顾性队列研究，纳入了2015年1月到2024年12月期间接受CDK4/6抑制剂治疗的3000名HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。根据gBRCA检测情况，所有患者被分为三组：gBRCA突变组（n=86），gBRCA野生型组（n=913）以及未进行检测组（n=2001）。研究以从开始CDK4/6抑制剂治疗起的PFS和从首次发生转移起的OS为主要终点。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并进行比较，使用多变量Cox比例风险模型校正潜在混杂因素，并采用后向选择法进行模型构建，以确保结果的稳健性。
患者基线特征和治疗模式差异
研究首先揭示了纳入人群中gBRCA突变HR+/HER2-患者的临床特征和治疗轨迹：
诊断年龄更小：gBRCA突变组患者的中位诊断年龄为44岁，相较于野生型组和未检测组更年轻。
既往治疗史不同：gBRCA突变患者相较于未突变患者既往接受过铂类化疗（24% vs 9%）和PARP抑制剂（52% vs 2%）的比例更高。
后续治疗差异：在CDK4/6抑制剂治疗进展后，超40%的gBRCA突变患者接受了后续靶向治疗（48%）和化疗（41%）。gBRCA突变患者接受内分泌治疗的比例为6%，相较于gBRCA野生型患者的11%更低。
此外，值得注意的是，两组患者在ER/PR表达水平、HER2免疫组化状态以及肿瘤转移部位上无显著差异，说明生存结局的差异可能主要源于gBRCA突变本身及其带来的基因组不稳定性，而非传统激素受体特征的改变。
生存结局：gBRCA突变预示更差预后
单变量Kaplan-Meier生存曲线分析显示，gBRCA突变组的PFS和OS均显著短于野生型组（P＜0.001）。
图1 gBRCA突变亚组PFS的Kaplan-Meier生存曲线评估
图2 gBRCA突变亚组OS的Kaplan-Meier生存曲线评估
多变量Cox比例风险模型分析在调整了其他混杂因素后，结果显示，在一线CDK4/6抑制剂治疗的PFS方面，gBRCA突变状态以及既往铂类暴露史是缩短PFS的独立危险因素。此外，CDK4/6抑制剂治疗后的后续化疗也与较差的PFS相关，而PARP抑制剂的使用未显示出显著影响。
表1 基于Backward模型选择的一线CDK4/6抑制剂治疗的PFS多变量分析
另一方面，对于一线CDK4/6抑制剂治疗的OS，gBRCA突变和既往接受过新辅助化疗是OS更差的独立预测因子。更值得关注的是，脉管侵犯与生存改善相关，PARP抑制剂的使用及内分泌治疗时长未显示出显著影响。
表2 基于Backward模型选择的一线CDK4/6抑制剂治疗的OS多变量分析
总结与展望
本项大规模真实世界队列研究发现，对于接受CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，gBRCA突变是导致OS和PFS缩短的独立危险因素。此外，这些结果表明gBRCA突变状态即使在腔面型疾病中也可能具有预后意义，应在治疗决策中予以考虑。这也提示gBRCA突变状态不仅是遗传风险评估和靶向治疗的指导标志，在HR+乳腺癌中更应被视为一个关键的预后分层指标。临床实践中，对于检测出gBRCA突变的HR+/HER2-患者，在采用CDK4/6抑制剂治疗时，需意识到其可能存在更高的疾病进展风险，从而考虑更密切的监测并提前规划后续强化治疗策略。同时，未来有必要开展前瞻性研究进一步验证，并探索针对此类人群的最佳治疗组合，包括早期使用PARP抑制剂或抗体偶联药物。
参考文献：
[1]王红霞，等.中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识(2025年版)[J].中国癌症杂志, 2025, 35(7):710-734.
[2]Winter C, et al. Targeted sequencing of BRCA1 and BRCA2 across a large unselected breast cancer cohort suggests that one-third of mutations are somatic. Ann Oncol. 2016;27(8):1532-1538.
[3]Mavaddat N, et al. Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(1):134-147.
[4]Raghavendra A, et al. Prognostic Impact of BRCA Mutation Status on Outcomes with CDK4/6 Inhibitor Therapy in HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer: A Real-World Cohort Study. 2025 SABCS PS1-09-15.
审批编码：CN-193007 有效期至2027/8/31
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