Cell Rep Med｜邹多武团队揭示克罗恩病肠道纤维化中的“吞噬逃逸”机制及潜在治疗靶点|介导|克罗恩病|炎症|细胞|肠道纤维化|邹多武

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）相关的肠道纤维化是导致CD患者肠梗阻、反复手术及生活质量下降的重要原因。尽管生物制剂可以很大程度上有效控制肠道炎症，但目前仍无针对肠道纤维化的治疗药物。细胞外基质（ECM）过度沉积是纤维化的核心病理特征，其主要源于ECM本身的生成与降解失衡。既往研究主要聚焦于活化成纤维细胞如何大量生成ECM，却较少解释这些病态细胞为何长期滞留于纤维化组织。值得注意的是，作为组织中的重要清除者，巨噬细胞能否有效识别并清除病态成纤维细胞是肠道纤维化中长期被忽视的关键环节。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院邹多武团队于Cell Reports Medicine期刊发表题为CD47 fuels intestinal fibrosis by inducing fibroblast phagocytic evasion and represents a therapeutic target的研究论文。该研究整合克罗恩病肠纤维化患者手术样本及多种慢性肠炎小鼠模型的单细胞时空转录组学、条件性基因敲除及谱系示踪小鼠模型、治疗性抗体干预等多维证据，系统揭示CD47–SIRPα信号轴介导的成纤维细胞“吞噬逃逸”如何驱动肠道纤维化，并提出靶向这一免疫检查点的潜在抗纤维化治疗策略。

多组学揭示“别吃我”信号——CD47–SIRPα信号轴塑造促纤维化生态位

研究基于单细胞转录组数据发现，在克罗恩病纤维化肠组织中，CD47高表达（CD47hi）成纤维细胞与SIRPα高表达（SIRPαhi）巨噬细胞在纤维化区域显著富集。在慢性DSS和TNBS小鼠纤维化模型中，这两类细胞的比例同样同步升高。多重免疫荧光和空间转录组分析进一步显示，它们共同形成紧密的促纤维化微环境，并通过可溶性因子发生双向作用。配体–受体分析及中和抗体实验表明，IL-1β是介导这一双向对话的关键介质：CD47hi成纤维细胞来源的IL-1β可诱导巨噬细胞SIRPα上调及促纤维化表型，而SIRPαhi巨噬细胞来源的IL-1β又可反向促进成纤维细胞CD47上调及活化，由此构成自增强的促纤维化环路。

遗传学证据锁定巨噬细胞-成纤维细胞之间的“吞噬逃逸”，阐明NRF2介导巨噬细胞“吞噬正反馈”

为验证该信号轴的因果作用，研究构建了成纤维细胞谱系Cd47条件性敲除（Col1a2-CreERT2；Cd47fl/fl）和Lyz2-Cre介导的髓系细胞Sirpa条件性敲除（Lyz2-Cre；Sirpafl/fl）小鼠。无论阻断CD47-SIRPα信号轴的哪一端，均可显著减轻慢性DSS诱导的胶原沉积和组织纤维化；与此同时，组织炎症评分及炎症相关指标未见显著变化，表明该靶点主要发生在纤维化阶段。体外共培养进一步证实，成纤维细胞CD47缺失或髓系细胞SIRPα缺失均能增强巨噬细胞对活化成纤维细胞的吞噬清除，表明CD47–SIRPα轴通过限制巨噬细胞清除致病性成纤维细胞驱动纤维化，而阻断改靶点可有效缓解纤维化。

为了明确阻断CD47-SIRPα轴后纤维化缓解的机制，研究进一步对小鼠肠道原位巨噬细胞进行SMART-seq转录组测序。结果显示，成纤维细胞Cd47缺失后，巨噬细胞向一种促吞噬并重塑氧化还原状态的转录程序转变，其中NRF2这一转录因子是这种“表型转变”的重要功能贡献者。敲低巨噬细胞中的Nfe2l2（编码NRF2）可显著削弱其对活化成纤维细胞的吞噬能力，并伴随Cd36、Clec7a等促吞噬分子表达下降及线粒体超氧化物水平升高。

“跨模型、多方案”中和抗体治疗实验，明确CD47-SIRPα的转化潜能

为探索CD47-SIRPα轴的转化潜力，研究评估了抗CD47或抗SIRPα中和抗体在慢性DSS及TNBS肠纤维化模型中的干预效果。结果显示两种抗体治疗均可显著减轻纤维化程度，进一步利用Col1a1-IRES-EGFP-IRES-MerCreMer报告小鼠结合抗体治疗实验，研究进一步在体内证实了阻断CD47-SIRPα轴后巨噬细胞吞噬了病态成纤维细胞从而缓解纤维化。

为探索CD47-SIRPα轴的潜在治疗模式，研究在慢性DSS模型中设置了Long、Mid和Short三种抗CD47用药策略，抗体均采用腹腔注射，且保证每只小鼠的累积剂量均为2,700 μg。Long组从第一轮DSS开始给药，单次100 μg，代表低剂量、长疗程方案；Mid组从第二轮DSS开始给药，单次150 μg；Short组则从第三轮DSS结束后的水恢复期开始，单次剂量提高至450 μg，代表后期高剂量、短疗程方案。结果显示，Long和Mid方案在多项纤维化指标检测中表现出最一致、幅度最大的肠纤维化改善，Short方案的作用尽管相对有限但是仍然有一定的抗纤维化作用。这表明抗CD47治疗可以采用不同的给药安排，而Long和Mid组的结果为后续开发临床治疗策略提供了理论依据支撑。

该研究将“别吃我”免疫检查点概念系统性引入克罗恩病肠道纤维化研究，阐明CD47–SIRPα介导的成纤维细胞吞噬逃逸是驱动纤维化持续进展的重要机制，并从IL-1β介导的“促纤维化细胞环路”和NRF2相关的巨噬细胞“抗纤维化吞噬重塑”两个层面解析其生物学基础。跨模型、多方案的抗体干预实验进一步为靶向CD47–SIRPα轴提供了有力的临床前证据。

上海交通大学医学院附属瑞金医院邹多武教授、张尧医师与冉桃菁医师为本文共同通讯作者；上海交通大学医学院附属瑞金医院赵祥语博士、王荥墁博士与王丹舒医师为本文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.103103

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