冷知识：帕金森病（Parkinson’s disease，PD）多巴胺系统直接相关：
更冷的知识：多巴胺并不仅仅和短剧、奶茶、盲盒这些我们印象中的“快乐”、“刺激”等词绑定。
它的作用，更准确来说应该是动力：既驱动着我们对生活的热情与探索欲，也以严密的精度，时刻掌控着肌肉的每一次协调收缩、身体的平衡与步态——这和帕金森病的症状，再次不谋而合。
但就像精密的仪器会被岁月侵蚀，随着衰老，多巴胺系统也会发生明显的变化[1]。
随着衰老，多巴胺……？
是的，多巴胺系统会随着年龄增长而衰退。但它的衰退，并不直接代表着神经元的减少或是死亡。
因为在以往的人类和灵长类研究中，有的发现多巴胺细胞减少了，也有的说根本就没变化：方法正规，样本可靠，结果就是不一样。
这些研究检测的大多是TH（酪氨酸羟化酶，Tyrosine Hydroxylase）。这是多巴胺生产过程中的重要限速酶，科学家把TH用荧光标记出来，哪个细胞亮起荧光，就认定为一个多巴胺神经元。
但问题在于，不在“全力工作”的细胞，就等于不存在吗？（派小声：摸鱼，摸鱼怎么能算旷工呢）
直到去年，一篇发表于精神医学顶刊的研究厘清了这个误区。他们检测了不同年龄段健康人类去世后的中脑组织样本，把二者做了清晰的区分[2]：
图注：品红色为TH mRNA，蓝色为DAPI染色的细胞核。衰老过程中，品红色荧光显然变少了，但蓝色的细胞核数量其实没有发生变化[2]
DAPI染色显示，从青年到老年，细胞核密度总体保持稳定，神经元没有大规模的解体坏死，细胞都还活着；但是TH mRNA信号足足下降了93%（P=0.018），这反映了多巴胺合成活性的大幅度下降。
在这篇综述里，作者称之为表型休眠（Phenotypic dormancy）。
多巴胺的储备系统
这个数据其实有点吓人：下降93%，这不就基本上停摆了吗！难道人老了，真的就“不会再快乐了”吗？
而且我们刚刚才学到，多巴胺系统还影响着肌肉和步态平衡，这问题可就大了。但现实中我们看到的却是：健康的老人手不抖，走路不晃，甚至写字也正常。可是多巴胺产能这么低，是怎么做到的呢？
造就这个现象的，就是我们今天的主角——多巴胺系统的神经适应性储备。
图注：横轴为年龄增长，纵轴为多巴胺系统的功能水平，曲线跌破阈值就会出现临床障碍
不管是什么形式的衰老，多巴胺功能都在下降，这很好理解。
线粒体在长期高负荷起搏供能中累积着DNA缺失，基因转录效率随岁月自然走低，异常折叠蛋白（如α-突触核蛋白）堆积，全身慢性低度炎症的侵蚀……累积损伤是不可避免的，这完全可以想象。
但面对重重困难，存活的神经元也采取了高度协同的代偿机制。
细胞内的核糖体翻译系统依然保持着极高的运转效率；现有的关键代谢酶可以通过磷酸化修饰被进一步激活；远端释放多巴胺的神经末梢非常努力维持着蛋白质水平细胞还会调动起特异性的抗氧化转运蛋白（如VGLUT2）来缓冲自由基。
图注：神经适应性机制的示意图，在存活神经元的多个部分都在发生[2]
——简单来说，损伤是多线程的，代偿也是多线程的。这套同步运转的补偿系统，大幅提高了多巴胺的实际合成与转化速率，支撑着我们大脑的日常运转。
这时再去看上面那张曲线图就好理解了：三条曲线的分歧，本质上取决于代偿储备能否“跑赢”损伤累积。
如果终其一生代偿机制都很稳健，那你的多巴胺系统会一直健康地运转下去；对绝大部分健康人来说，代偿储备虽然逐渐被消耗、功能出现自然滑坡，但只要损伤没有彻底压垮代偿，功能也能维持在安全线之上。
而如果先天的基因缺陷、环境毒素或全身代谢紊乱等额外压力加速耗尽了这层储备，系统就会跌破“神经适应性衰竭点”（Neuroadaptive failure point），直至越过70%-80%神经末梢多巴胺丢失的阈值，症状就会出现。
多巴胺系统崩溃时，就可能走向我们开头说到的糟糕结果——帕金森病（PD）。
PD=不快乐？
说了这么多，PD和快乐到底有没有关系？
有一点，但不多。
图注：黑质（Substantia Nigra，SN）和腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area，VTA）在中脑中的位置
我们的多巴胺系统有两个核心亚区：黑质致密部（SNc，是黑质的一部分）与VTA。SNc的多巴胺神经元主要参与运动控制与协调；VTA的多巴胺神经元则参与奖赏、动机和情绪调节。
而随着衰老，SNc的多巴胺显然要更“脆”：SN细胞内部具有更高的氧化基础、更低的谷胱甘肽抗氧化储备以及较弱的DNA修复能力。这也就是说，两个区域即便受到的衰老打击一模一样，SNc也更容易耗尽储备。
图注：从青年到老年，VTA区域的神经元检出始终平稳、没有显著差异；而SNc区域的神经元密度则显著下降[2]
PD的症状正是这样：SNc的多巴胺神经元进行性退化，患者便可能出现动作迟缓、肌肉僵硬和步态异常等运动症状。
而负责情绪与奖赏的VTA区域神经元，此时可能仍然在顽强的抗争中。这就是为什么PD和多巴胺系统相关，但和快乐其实不直接挂钩。
除了性别，还有血糖
以往有研究显示，男性的PD患病率大概是女性的1.5倍[3]，而且男性往往更早发病。这个现象仍然可以用神经适应性储备去解释。
从损伤角度来说，女性多巴胺神经元的线粒体，其基线ROS的生成率天然就低于男性，自身受到的氧化损伤本来就更轻；从补偿角度来说，用来缓冲自由基的VGLUT2，女性分泌它的能力比男性要高得多[4]。
图注：分泌VGLUT2能力的性别差异，在果蝇、大鼠和人类中都存在[4]
当然，性别差异我们也没办法，但能改变的地方也有——血糖代谢。
流行病学研究显示，2型糖尿病患者不仅患PD的风险比常人更高，甚至PD患者的运动能力、认知能力也会因为糖尿病而退化得更快[5]。
图注：多项研究反映，2型糖尿病与帕金森病患病风险增加相关[5]
这是因为，胰腺里的胰岛β细胞与大脑黑质的多巴胺神经元在很多层面上都异常相似：都需要持续进行囊泡运输和分泌，也都面临较高的能量需求；都极易受到铁死亡和氧化应激的攻击；甚至在胰岛细胞内部，同样大量表达着导致帕金森病的元凶——α-突触核蛋白。
因此，慢性的高血糖、胰岛素抵抗和代谢炎症，一直在暗中侵蚀着多巴胺神经元的线粒体功能。
结语
读懂了多巴胺系统的衰老轨迹，我们或许能对“老去”这件事情多一份释怀与敬畏。
年轻时，我们迷恋多巴胺带来的心跳，以为那是生命活力的真谛；步入中老年，当我们发现身体动作逐渐慢下节拍，很多人会感到沮丧，认为那是生机的枯竭。
但真相意外地温暖而平稳：多巴胺神经元从来没有离开我们，它们和随着衰老慢下来的我们站在一起，一秒都没有放弃共同抵御岁月的磨损。
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参考文献
[1]McMurtrie, G., Mabry, S. J., Glausier, J. R., Rocha, E. M., & Freyberg, Z. (2026). Resilience and vulnerability in the midbrain dopamine system during aging. Trends in neurosciences, S0166-2236(26)00190-6. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.tins.2026.09.008
[2]Buck, S. A., Mabry, S. J., Glausier, J. R., Banks-Tibbs, T., Ward, C., Kozel, J., Fu, C., Fish, K. N., Lewis, D. A., Logan, R. W., & Freyberg, Z. (2025). Aging disrupts the coordination between mRNA and protein expression in mouse and human midbrain. Molecular psychiatry, 30(7), 3039–3054. https://doi.org/10.1038/s41380-025-02909-1
[3]Taylor, K. S., Cook, J. A., & Counsell, C. E. (2007). Heterogeneity in male to female risk for Parkinson's disease. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 78(8), 905–906. https://doi.org/10.1136/jnnp.2006.104695
[4]Buck, S. A., Steinkellner, T., Aslanoglou, D., Villeneuve, M., Bhatte, S. H., Childers, V. C., Rubin, S. A., De Miranda, B. R., O'Leary, E. I., Neureiter, E. G., Fogle, K. J., Palladino, M. J., Logan, R. W., Glausier, J. R., Fish, K. N., Lewis, D. A., Greenamyre, J. T., McCabe, B. D., Cheetham, C. E. J., Hnasko, T. S., … Freyberg, Z. (2021). Vesicular glutamate transporter modulates sex differences in dopamine neuron vulnerability to age-related neurodegeneration. Aging cell, 20(5), e13365. https://doi.org/10.1111/acel.13365
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