很多老人记性变差前，早就开始睡不踏实、容易醒。大家知道阿尔茨海默病里Tau蛋白会损伤大脑，可早期睡眠紊乱到底从哪来，还没完全搞清楚。
基于此，2026年11月1日，陆军军医大学王延江研究员团队在《Cell Reports》杂志发表了“Tau-driven hyperexcitability of locus coeruleus noradrenergic neurons underlies sleep fragmentation and cognitive decline in mice”揭示了Tau蛋白驱动的蓝斑去甲肾上腺素能神经元过度兴奋，是小鼠睡眠碎片化与认知衰退的底层机制。
阿尔茨海默病早期，蓝斑的去甲肾上腺素神经元最先出现Tau病变。Tau堆积会让这些神经元异常兴奋，造成睡眠变差、记忆下降；用光遗传抑制它们的过度兴奋，睡眠和认知就能改善。这说明，这群神经元过度兴奋，是疾病早期睡眠和认知受损的关键原因。
图一 早期Tau，优先盯上蓝斑去甲肾上腺素神经元
病理上，阿尔茨海默病很早期就会在蓝斑出现 Tau 沉积。
作者用 P301S 小鼠观察发现，3 月龄时蓝斑的去甲肾上腺素能神经元就已经出现 Tau，到6月龄Tau积累明显变多，但神经元数量还没减少。
随着病变发展，Tau 更喜欢聚集在蓝斑DBH阳性的去甲肾上腺素能神经元里，而不是其他细胞，这和人脑样本的规律一致，说明疾病最早的时候，Tau最先盯上蓝斑这套去甲肾上腺素能系统。
图二 Tau升高蓝斑神经元兴奋性，扰乱睡眠稳态
作者构建小鼠模型同步记录蓝斑 DBH 阳性神经元的钙信号与睡眠脑电、肌电信号。
正常状态下，这类神经元清醒时活性最高，慢波睡眠阶段活性回落。当神经元内堆积Tau之后，在体钙成像和离体膜片钳都证实它的兴奋性明显升高，放电变多。
这种过度兴奋会抑制慢波活动，打破睡眠稳态，让慢波睡眠难以维持、觉醒时间变长。
图三 蓝斑Tau蓄积，损伤识别记忆
为阐明LCDBH神经元内Tau过表达对学习记忆功能的影响，作者利用同一套小鼠模型测试认知功能，对照组小鼠注射对照病毒。
旷场实验发现，蓝斑带Tau的小鼠活动更多，但焦虑水平没有变化，符合神经元过度兴奋的特点；新物体识别实验里，它们分辨新旧物体的能力变差。
这说明蓝斑神经元里堆积Tau，会损害识别记忆，对应阿尔茨海默病早期的认知下降。
图四 全文摘要图
总结
综上，本研究证实，Tau蛋白诱发LCDBH去甲肾上腺素能神经元过度兴奋，是阿尔茨海默病发病过程中早期且关键的事件，该环节将初始Tau沉积、睡眠碎片化以及后续认知损害联系起来。调控LCDBH神经元兴奋性与睡眠稳态，有望成为阿尔茨海默病早期诊断和干预治疗的重要方向。
核心亮点
以往研究大多关注Tau在海马、内嗅皮层介导认知损伤，本研究聚焦蓝斑去甲肾上腺素能神经元，发现Tau让这类神经元过度兴奋，直接破坏睡眠稳态并损害记忆；用光遗传抑制该神经元活动还能逆转睡眠与认知缺陷，点明了蓝斑神经元过度兴奋是阿尔茨海默病早期睡眠和认知障碍的关键驱动通路。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.118273
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