现在ADC已经开始卷到一支抗体上装两种Payload，这个事情有搞头？
一支抗体，两个武器。
两种武器可以是不同类型的细胞毒素，也可以一种负责杀伤肿瘤，另一种负责抑制DNA损伤应答，甚至激活先天免疫。
这个逻辑看起来棒极了
但问题也来了：既然一种Payload已经能够杀伤肿瘤，为什么还要再装一种？
药效会翻倍吗？如果毒性也跟着翻倍，这笔账又该怎么算？
01
双毒素能解决什么问题？
2021年Nature Communications一项研究将MMAE和MMAF同时装在HER2抗体上，构建双载荷ADC。
MMAE和MMAF都属于微管抑制剂，但MMAE有较强细胞膜透性，释放后能够扩散到邻近细胞，产生旁观者效应；MMAF细胞膜透性较低，基本没有旁观者效应，但进入细胞后不容易被药物外排系统清除。
研究人员设计了一个特殊的乳腺癌模型。
他们把HER2阳性和HER2阴性肿瘤细胞混合， 模拟临床上同一个肿瘤里，有些细胞能够识别，有些细胞却不表达靶点。
逻辑上MMAF负责杀伤HER2阳性细胞，MMAE能通过旁观者效应攻击周围的HER2阴性细胞。
不出意外，MMAE/F 4+2双载荷ADC在小鼠模型中取得了非常好的效果，双载荷ADC还优于两种单载荷ADC联合给药组。
双载荷ADC不一定要选择两种不同作用机制的毒素，也可以利用两种药物不同的理化性质，解决肿瘤内部的覆盖问题。
这是第一种思路：解决肿瘤异质性。
第二种思路：解决Payload耐药。
ADC还有一个越来越让人研发焦虑的问题，Payload耐药！
以Topo I inhibitor为例，随着DXd、SN-38等Topo I类Payload的广泛应用，临床上即使换了抗体靶点，却依然有Payload耐药。
既往接受过Topo I ADC治疗的患者，再接受Datopotamab Deruxtecan治疗的确认ORR只有15%（2/14）；而Topo I ADC初治患者的ORR为40%（12/30）。
所以耐药并不只发生在抗体或靶点层面，Payload作用通路也不容忽视。
如果肿瘤已对Topo I inhibitor耐药，那换一个靶点、继续递送同一类Payload就是行为艺术了，这也是双载荷ADC受关注的原因之一。
但双载荷并不意味着自动克服耐药。必须弄清肿瘤通过什么机制耐药，第二种Payload解决其中哪一个环节。
第三种思路：杀伤肿瘤的同时，顺手改造免疫微环境。
将细胞毒Payload与STING、TLR等免疫刺激剂组合，杀肿瘤的同时，改变肿瘤免疫微环境，这个就相当于打辅助了。
02
药效翻倍，还是毒性翻倍？
双载荷ADC看上去很有吸引力，但从药物研发角度就未必了。
两个Payload未必产生协同作用，这里要区分：
相加作用： 两种药物各自发挥作用，整体效果提高。
协同作用： 两种药物共同作用，产生超过预期相加的效果。
功能互补： 两种药物解决不同问题，例如一种覆盖靶点阴性细胞，另一种对抗药物外排。
不是所有双载荷ADC都必须追求严格意义上的药理协同，但必须证明共同递送创造了额外价值。
2026年Astellas团队发表的临床药理学综述，就特别强调了双Payload的药效评价问题。
例如Topo I inhibitor + STING agonist，两种Payload的药效时间可能不同。
前者较早引起DNA损伤，后者可能随后引发干扰素信号和免疫细胞活化。
如果只做一个时间点的检测，很可能漏掉其中一种Payload的作用。
所以不能只用一个细胞杀伤实验，就宣布双载荷产生了协同作用。
03
药效翻倍，毒性也可能翻倍！
这才是双载荷ADC真正麻烦的地方。⚠️⚠️⚠️
两种Payload作用于不同靶点不意味着对正常组织没有共同影响。
骨髓抑制、胃肠道毒性、肝毒性都需要重新评估。尤其当两种Payload存在相似毒性谱时，治疗窗可能进一步收窄。
麻烦的是双载荷ADC并不是简单地把两种游离药物混在一起。Payload疏水性、Linker稳定性、DAR及偶联位置都会影响整个药物的理化性质、聚集倾向和体内清除。
比如，MMAE比MMAF具有更高的疏水性，增加MMAE的载荷数量会进一步提高ADC的疏水性。
所以双载荷ADC要优化的不单纯是总DAR，还要两种Payload各自的DAR和组合比例。如，4+2、2+2、2+4能带来不同药效、PK和安全性。
而且4+2并不等于体内会按4:2比例释放和暴露。不同Linker切割速度、药物释放方式及两种Payload的药代特征，都能改变有效暴露。
此外，两种药物意味着剂量灵活性下降！
如果使用两种独立ADC，可以分别调整剂量，甚至调整给药时间，但固定在同一抗体上，就只能整体调整剂量。
真正难的是临床药理，双载荷ADC要同时研究两种Payload的PK/PD、生物标志物和毒性，还要区分不同偶联状态的抗体、两种游离Payload及其代谢物。
这谁扛得住啊～
对免疫刺激型Payload，还要额外考虑细胞因子释放、免疫微环境变化和免疫原性。
04
双载荷ADC到底值不值得做？
双载荷ADC立项，关键不是能不能装两种Payload，而是回答三个问题：
为什么需要第二种？ 它解决了单载荷ADC无法解决的问题吗？
为什么必须共同递送？ 相比两种ADC联合给药，是否创造了额外价值？
收益是否值得？ 新增疗效能否覆盖额外的毒性、CMC和临床开发成本？
如果回答不了，双载荷只是让分子变得更复杂。
真正的创新，不是多装一种Payload，而是让第二种Payload产生不可替代的价值。
目前看来已经有相当多的公司进入了这个赛道～我们也持续关注！
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