谁曾想，美国科学院院士、细胞凋亡领域的奠基人，居然还是一位贺岁 MV 里的领舞。从《小苹果之狗血基情版》到《研究生，研究死》，北生所王晓东实验室的贺岁 MV 可谓是年年刷屏学术圈。有些人不仅仅是科研大神，还是 C 位舞者，其本人也曾自嘲：大概看我们 MV 的人，比看我们科研文章的多得多。而就在今年 9 月，他刚与袁钧瑛、邵峰和 Vishva Dixit 共同获得 2026 年世界顶尖科学家奖「生命科学或医学奖」，表彰的正是「阐明多类程序性细胞死亡的分子通路」。
在这玩笑背后，翻看他的论文列表，或许你会为之震惊。1996 年，王晓东实验室在 Cell 上证实 dATP 和细胞色素 c 是细胞凋亡的必备条件，并由此构建了无细胞调亡体系（Cell，1996）。随后 caspase-9 的激活机制（Cell，1997）、Apaf-1 的克隆（Cell，1997）以及 Smac 蛋白的发现（Cell，2000）一连串优秀的工作发表在顶刊之上，将线粒体重新定义为凋亡控制的中心。2004 年，41 岁的他当选美国国家科学院院士，成为改革开放后中国内地赴美留学生中进入美国科学界最高殿堂的第一人。不过他的工作并未只停留在凋亡上，2024 年，其团队在 Molecular Cell 的综述中提出了寻找凋亡、坏死性凋亡、焦亡与铁死亡之外的新的死亡通路（Molecular Cell，2024），也成功为下一个研究方向奠定了基础。
2026 年 11 月 2 日，北京生命科学研究所王晓东/张泽团队在 Cell 上发表题为 TECR palmitoylation triggers a necrotic cell death program driving acute liver injury 的文章，将那篇综述埋下的伏笔变为现实。TECR，一个传统上只被当作代谢酶的蛋白，竟然成了细胞死亡的新开关。
图一：文章来源（Cell）
这篇文章始于一个最简单的起点：含肟小分子 CIL56 可以诱导一种不依赖 caspase 的非凋亡性细胞死亡，不过这一过程的执行者始终未能搞明白。王晓东团队通过全基因组 CRISPR 筛选，在 HeLa 细胞上发现了一个有趣的蛋白：TECR。一直以来这一蛋白仅被认为同脂肪酸延长有关。不过该文章发现一旦敲除 TECR，细胞几乎完全抵抗 CIL56。TECR 作为代谢酶，现有的理解认为它参与两条通路，其一是参与 VLCFA 延长（其中的关键酶是 KAR），其二可以分解鞘脂（上游参与的有 SGPL1 和 ALDH3A2）。理论上敲除这些上游酶就可以保护细胞，不过敲除这些酶之后，CIL56 诱导的死亡没受影响。那么其中到底是什么在起关键作用呢？研究者将目光对准了蛋白质棕榈酰化修饰的通用供体棕榈酰-CoA 上。研究通过多种手段切断了棕榈酰-CoA 的来源后，发现可以切实为细胞提供有效保护。
图 2：TECR 是肟类化合物触发的调节性细胞死亡的关键决定因子
紧接着，研究者发现在 CIL56 处理后的 TECR 棕榈酰化显著升高，而一旦 TECR 的全部 7 个半胱氨酸突变为丝氨酸后，棕榈酰化消失，死亡被阻断。负责加上酰基的两个棕榈酰基转移酶 ZDHHC5 和 ZDHHC2，一旦被双敲，TECR 棕榈酰化归零，细胞完全抵抗。而负责去除酰基的 ABHD10 被敲除后，细胞则加速死亡。
图 3：TECR 棕榈酰化是肟类诱导的调节性细胞死亡的必要条件
为了弄清楚棕榈酰化的 TECR 到底是如何杀死细胞的，研究者发现 CIL56 处理后 PERK 和 eIF2α 的磷酸化以及 CHOP 的表达均上调，在 TECR 敲除后，这些表达均不同程度的减弱。当阻断棕榈酰化后可以拦住 PERK 通路，而直接在 PERK 下游抑制 eIF2α 去磷酸化，不干扰 TECR 棕榈酰化，可以保护细胞。这也提示 TECR 棕榈酰化是 PERK 激活的上游，PERK-eIF2α 是下游执行者。这条通路也被研究者命名为 TPNCD（TECR 棕榈酰化依赖性坏死性细胞死亡）。
图 4：PERK 介导的内质网应激调控 TPNCD 的执行
为了让基础研究回归到真实疾病中，研究者在两种肝炎模型小鼠（ConA 免疫性肝炎和 APAP 药物性肝损伤）中，通过 2-BP 抑制棕榈酰化或肝细胞特异性敲除 TECR，都可以显著降低肝损伤的标志物 ALT/AST 的水平，显著抑制炎症，改善小鼠生存期。有意思的是，研究者还通过高通量筛选发现了一种 Trk 抑制剂：GNF-5837，其可以有效抑制 TPNCD。在 APAP 模型中，GNF-5837 即使在损伤后 6 小时给药仍能提供约 60% 生存率。
图 5：TPNCD 介导免疫性和 APAP 诱导的急性肝损伤机制图
综上所述，本研究赋予了 TECR 新的身份，让它从代谢酶的标签，成为了一个可以被棕榈酰化修饰、进而激活 ER 应激信号的死亡效应分子。王晓东团队过去三十年的成绩，是对「死亡如何被精确执行」这一问题的追寻。而这篇文章最成功的地方在于将代谢修饰与细胞器应激二者相互交织。这篇文章留给我们的思考也很有意思：CIL56 究竟如何诱导 TECR 棕榈酰化？TPNCD 仅在肝脏中起作用抑或在其他器官也有重要作用？其生理状态下是否参与组织稳态的维持？正如王晓东常说的，好的科学是打开一扇门，告诉别人这边有路可走，而这扇门后面的路，才刚刚开始。
注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
参考文献（上下滑动查阅）
1. Liu X, Kim CN, Yang J, Jemmerson R, Wang X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c. *Cell*. 1996.
2. Li P, Nijhawan D, Budihardjo I, et al. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. *Cell*. 1997.
3. Zou H, Henzel WJ, Liu X, Lutschg A, Wang X. Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3. *Cell*. 1997.
4. Du C, Fang M, Li Y, Li L, Wang X. Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition. *Cell*. 2000.
5. Ai Y, Meng Y, Yan B, Zhou Q, Wang X. The biochemical pathways of apoptotic, necroptotic, pyroptotic, and ferroptotic cell death. *Molecular Cell*. 2024.
6. Ru X, Li X, Wu Z, et al. TECR palmitoylation triggers a necrotic cell death program driving acute liver injury. *Cell*. 2026.
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