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从TB02研究到中国临床，Dato-DXd以双终点阳性的循证优势，重塑mTNBC一线治疗格局
引言：
2026年9月29日，德达博妥单抗（Dato-DXd）获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗不适合接受程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂治疗的不可切除或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者，成为转移性TNBC（mTNBC）一线治疗国内首个获批并且唯一总生存期（OS）结果达到统计学显著性的TROP2 ADC [1] 。对于多数不适合免疫治疗的mTNBC患者，这一获批意味着兼具无进展生存期（PFS）与OS双重获益，且安全性可管可控的新选择真正进入中国临床，该人群的一线治疗目标也随之从单一的疾病控制，转向兼顾生存长度、生活质量与治疗连续性的全程管理。值此契机，医学界肿瘤频道特邀上海交通大学医学院附属新华医院顾建春教授，围绕TB02研究，从临床全程管理视角探讨Dato-DXd在该人群中的精准应用与安全性管理策略。
困局待解，不适合免疫治疗的mTNBC亟待疗效与安全双突破
TNBC约占全部乳腺癌的15%-20%，其侵袭性强、复发风险高，是预后最差的乳腺癌分子亚型 [2,3] 。近年来，随着免疫治疗与靶向治疗的发展，mTNBC的一线治疗已形成依据PD-L1表达状态分层治疗的格局。对于PD-L1阳性（CPS≥10）人群，PD-1抑制剂联合化疗已成为标准方案并显著改善预后 [4] 。伴胚系BRCA（gBRCA）突变的人群还可从PARP抑制剂中获益 [5] 。
然而，能够从上述方案中获益的患者只是少数。在临床实践中，不适合免疫治疗的患者并不少见，除PD-L1阴性者外，亦包括虽为PD-L1阳性、但因早期阶段已接受过免疫治疗或存在合并症禁忌等原因而无法从中获益的患者。PARP抑制剂的应用人群同样有限。gBRCA突变在TNBC中仅占约10%，加之二代测序（NGS）检测可及性受限，实际能够从这一策略中获益的患者更为有限 [5] 。对于多数既不适合免疫治疗、又不伴gBRCA突变的患者，当前一线治疗仍以传统单药化疗为主要手段，其客观缓解率（ORR）仅20%-30%，中位PFS约4-6个月，且骨髓抑制、神经毒性、胃肠道反应等≥3级治疗相关不良事件（TRAE）负担较重，部分患者因耐受性不足被迫中断治疗 [2,6] 。真实世界研究数据显示，仅约50%的mTNBC患者能够接受二线治疗，一线治疗后的患者往往面临疾病快速进展、体能状态下降及化疗累积毒性等困境，疗效瓶颈与安全性负担并存 [2,7] 。
在此背景下，一线治疗亟需兼顾疗效提升与耐受性优化的新策略。TROP2在超过80%的TNBC中呈中高表达，使其成为针对TNBC治疗的理想靶点 [8] ，TROP2 ADC由此成为重要的探索方向。目前，芦康沙妥珠单抗（sac-TMT，OptiTROP-Breast03研究）、戈沙妥珠单抗（SG，ASCENT-03研究）与Dato-DXd（TB02研究）均聚焦一线不适合免疫治疗的mTNBC人群。其中，OptiTROP-Breast03研究期中分析已达到PFS主要终点，具体数据尚待披露 [9] ；ASCENT-03研究已公布PFS阳性结果，SG据此获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于该人群的一线治疗 [10] 。TB02研究则以PFS与OS双主要终点阳性，支撑Dato-DXd率先获得FDA与欧盟批准，从研究设计、疗效到安全性对上述未尽需求逐一作出回应 [1] 。
双主要终点阳性铸就高质量循证，TB02研究回应mTNBC一线未尽之需
TB02研究是一项国际多中心、开放标签、1:1随机的III期临床试验，共纳入644例患者，旨在评估Dato-DXd单药对比研究者选择的化疗（ICC），用于既往未接受晚期阶段系统治疗、不适合免疫治疗的局部复发不可切除或转移性TNBC患者的疗效与安全性，双主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS与OS [1] 。
该研究的入组人群高度贴近真实临床。近90%的患者为PD-L1阴性（CPS＜10），无病间期（DFI）不足6个月的早期复发者占15%，逾70%的患者存在内脏转移，其中伴肝转移和脑转移的患者比例分别约为30%和10%，逾30%的患者伴有≥3个转移病灶，涵盖了多种真实临床情境 [1] 。
在中位随访27.5个月时，意向治疗（ITT）人群中，Dato-DXd组中位PFS为10.8个月，ICC组为5.6个月（HR=0.57，P＜0.0001）。在肿瘤缓解方面，Dato-DXd组确认ORR为62.5%，对照组为29.3%；中位缓解持续时间（DoR）为12.3个月，对照组为7.1个月，提示疗效获益全面且持久 [1] 。
值得关注的是，研究显示，Dato-DXd组的中位OS达到23.7个月，ICC组仅为18.7个月（HR=0.79，P=0.029），是目前mTNBC一线治疗中唯一OS数据成熟且取得阳性结果的TROP2 ADC [1,9-11] 。截至目前，其他同靶点ADC的OS数据均未成熟或未达统计学显著。在ASCENT-03研究中，SG的OS尚未成熟，描述性分析显示HR=0.98、未达统计学显著 [10] ；sac-TMT的III期OptiTROP-Breast03研究与II期OptiTROP-Breast05研究的OS数据亦均尚未成熟 [9,11] 。
图1 TB02研究的PFS和OS结果
安全性方面，Dato-DXd总体安全谱良好且易于管理。≥3级TRAE发生率为33%，ICC组为29%；两组均未发生治疗相关死亡；因TRAE导致的停药率仅为4%，ICC组为7% [1] 。特殊关注不良事件以口腔黏膜炎、眼表事件和间质性肺病（ILD）为主，多为1-2级，且管理路径成熟，为患者的长期坚持治疗打下了基础。
综上，TB02研究以双主要终点阳性的疗效证据和可管可控的安全性特征，为不适合免疫治疗的mTNBC患者的一线方案选择提供了高质量的决策依据。
循证纵深，关键亚组的疗效验证
上述疗效获益能否延伸至预后较差、既往缺乏循证依据的人群，是临床选择一线方案时无法回避的问题。人群选择上，TB02研究各亚组获益趋势一致，对预后较差、既往缺乏循证依据的人群同样适用。DFI 0至12个月者中位PFS为5.7个月（HR=0.62）；占入组近半数的亚洲人群，中位PFS达13个月（HR=0.47），提示Dato-DXd疗效获益的普适性 [1] 。
值得关注的是，对于脑转移这一易发但既往缺乏相应循证证据的患者，Dato-DXd仍展现出令人瞩目的疗效。2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，TB02研究针对脑转移患者的专项分析以LBA形式（LBA96）公布 [12] 。该分析纳入经盲态独立中心评估（BICR）确认的基线脑转移患者61例（Dato-DXd组35例、对照组26例），其中近半数既往未接受过脑转移局部治疗。结果显示，Dato-DXd组中位PFS为7.7个月，对照组为3.5个月（HR=0.37），中位OS分别为13.5个月与10.7个月（HR=0.55），经治与未经治脑转移患者的PFS风险比分别为0.43与0.29，均呈获益趋势。
图2 TB02探索性分析中基线脑转移患者的全身疗效分析
颅内疗效方面，两组中位颅内无进展生存期（CNS PFS）分别为9.5个月与2.6个月（HR=0.27），基线有可测量颅内病灶者的经确认颅内ORR分别为62.5%与37.5%；且在Dato-DXd组获得颅内缓解的患者中，最长颅内DoR约27个月 [12] 。这提示对于无症状脑转移患者，Dato-DXd有望同步控制全身与颅内病灶。
图3 TB02探索性分析中基线脑转移患者的CNS PFS
图4 TB02探索性分析中基线脑转移患者的颅内DoR
对于临床而言，这意味着无症状脑转移患者的治疗不再局限于局部手段。Dato-DXd在颅内与全身的双重获益，为此类既往缺乏系统治疗循证依据的人群提供了新的选择。
行稳致远，Dato-DXd长期治疗的实践支撑
疗效之外，一线方案还需回答长期治疗能否落地的问题：后线空间是否充足、安全性是否可管理、给药是否便利。后线治疗方面，TB02研究允许患者在进展后接受任何适当的后续治疗。在接受后续抗肿瘤治疗的患者中，Dato-DXd组与ICC组后续接受ADC治疗的比例分别为21%与41%，后者中SG应用最多、德曲妥珠单抗（T-DXd）次之。在此背景下，Dato-DXd依然有OS获益（HR=0.79） [1] ，提示一线先用Dato-DXd并不会牺牲后续治疗机会。当然，同靶点ADC之间的序贯使用尚缺乏前瞻性证据，合理的衔接顺序有待进一步探索。
疗效的兑现还有赖于全程管理中的安全性把控。同为TROP2 ADC，不同药物因载荷、连接子稳定性与药物抗体比的差异，安全性谱各有侧重 [13] 。
在Dato-DXd的临床管理中，口腔黏膜炎是需特别关注的不良反应。TB02研究中，其任意级别发生率约57%，≥3级仅约8%，多为1-2级，经有效预防与及时对症支持多可缓解 [1,14] 。由于口腔黏膜炎发生时间相对集中，中位发生时间约26天，多出现在前几个治疗周期，等症状出现后再处理往往较为被动。因此在临床中，通常在治疗开始前完成口腔护理宣教，并指导患者预防性使用含地塞米松（0.1 mg/mL）的漱口水，以降低口腔黏膜炎的发生风险和严重程度。另一方面，口腔黏膜炎早期表现常不典型，起初可能仅为进食不适，部分患者会误以为“上火”而延迟报告；待症状加重时，常已需要推迟给药或减量，剂量强度也因此受到影响。这也提示，随访中主动问及口腔症状，往往比等患者主动提及更容易早期发现，有助于及时干预。
眼表事件是另一类需要随访管理的不良事件，TB02研究中，其任意级别发生率约47%，以干眼为主要表现，中位发生时间约78天，较口腔黏膜炎更晚 [1] 。这类事件的管理更接近慢病随访，而非急性处置。干眼早期症状轻微，患者容易耐受，往往不会主动提及。因此如果缺少主动询问和基础防护，症状可能在累积中逐渐加重。治疗前可了解患者的干眼病史和隐形眼镜佩戴情况，治疗期间可辅以不含防腐剂的人工泪液；如果出现畏光、视物模糊等超出干眼范畴的表现，需要请眼科协助明确性质再对症处理。从结局看，这类事件很少影响治疗进程，TB02研究中因眼表事件停药者仅约1% [1,14] 。
ILD是ADC治疗中需要关注的不良事件，但在Dato-DXd治疗中并不常见，TB02研究中其任意级别发生率约3%，≥3级不足1% [1] 。在临床中，需做好治疗前的基线影像留存与随访期的主动症状询问，一旦出现可疑症状及时暂停用药并进一步明确 [1,14] 。
此外，血液学毒性与腹泻这类化疗及部分同类ADC较为突出的不良反应，在Dato-DXd治疗中亦较少见。TB02研究中，Dato-DXd组≥3级中性粒细胞减少发生率仅3%，ICC组为13%，任意级别腹泻发生率仅为6% [1] 。在其他TROP2 ADC的一线研究中，SG与sac-TMT的≥3级中性粒细胞减少发生率分别为43%与46.3%，且SG任意级别腹泻发生率约54%、≥3级约9%，其治疗期间可通过预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和（或）洛哌丁胺以降低中性粒细胞减少与腹泻的风险 [10,11,15] 。总体而言，血液学毒性与腹泻虽在Dato-DXd治疗中较少见，但规范的预防与随访仍是保障患者治疗体验的必要环节，其较低的发生率也为门诊场景下的长期管理提供了现实条件。
给药方案的便利性同样是支撑患者维持长期治疗的重要因素。Dato-DXd每3周单次静脉输注，SG需每周期第1、8天各输注一次，sac-TMT每2周一次 [1,10,11] 。对体能较差或交通不便的患者，更少的到院次数有助于减轻就诊负担，为长期坚持治疗提供支持。
综上，Dato-DXd以生存获益为核心，以可管理的耐受性、便利的给药和可延续的后线空间为支撑，让延长生存与维持生活质量得以兼顾，也为一线排兵布阵提供了可以落地的选择。
总结与展望
TB02研究的意义不仅在于证实TROP2 ADC在mTNBC一线治疗的疗效与安全性，更在于以PFS与OS双主要终点阳性的高质量证据，为不适合免疫治疗的人群树立了新的疗效基准，并把延长生存、安全可控和给药便利整合为可落地的治疗逻辑。从TROPION-Breast01在激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性经治人群中的探索，到TB02研究在mTNBC一线的突破，再到如今中国获批落地，Dato-DXd的循证布局不断完善 [1,16] 。辅助阶段的TROPION-Breast03研究、新辅助阶段的TROPION-Breast04研究，以及PD-L1阳性mTNBC一线联合免疫治疗的TROPION-Breast05研究均在推进中，有望将其获益延伸至更早期阶段与更广泛人群 [17-19] 。
从更宏观的视角看，Dato-DXd的意义不止于新增一个治疗选择。对临床实践而言，TB02研究的阳性结果推动了mTNBC一线治疗的目标转向兼顾长期生存、生活质量与治疗连续性的全程管理；治疗决策的关注点也在从“有没有药”走向“如何选药、如何用药、如何管好患者”。随着本土真实世界经验的积累、精准分层与全程管理体系的完善，以Dato-DXd为代表的TROP2 ADC有望成为mTNBC一线治疗的重要支柱，推动该领域向精准化、个体化和慢病化管理持续演进，让更多患者从延长生存走向优质生存。
专家简介
顾建春教授
• 上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤内科
• 医学博士，副主任医师
• 美国MD Anderson癌症中心 访问学者
• 上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 委员
• 上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
• 上海医学会肿瘤靶分子专科青委会 委员
• 长江学术带乳腺联盟YBCSG 委员
• 中国健康促进基金会乳腺癌专委会 委员
• 《中华肿瘤防治杂志》青年编委
参考文献：
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*本内容来自于北京鸿远慈善基金会的乳腺癌个体化诊疗学术交流提升项目，感谢第一三共（中国）投资有限公司支持。
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