近日，德睿智药与暨南大学、挪威奥斯陆大学、英国帝国理工学院等机构的联合研究团队在神经科学领域高影响力期刊《Molecular Neurodegeneration》（IF=19.6）上发表了题为“AI-assisted discovery of an ABCA1/ABCG1 activator for restoring mitophagy and mitigating Alzheimer’s pathology”的研究论文。研究团队构建了整合AI表型筛选、成药性预测与靶点解析的药物发现流程，识别出天然小分子Crassifolin A（JGX-1）的线粒体自噬诱导活性，并揭示其通过调节ABCA1/ABCG1介导的胆固醇外排，促进受损线粒体清除的作用机制。在多种阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）相关实验模型中，JGX-1展现出减轻疾病相关病理、改善学习记忆表现的潜力，为探索AD干预策略提供了新的临床前依据
论文链接：https://doi.org/10.1186/s13024-026-00998-2
1.恢复线粒体自噬 为AD药物研发寻找新切入点
线粒体为神经元提供维持正常功能所需的能量。当线粒体受损，细胞需要通过线粒体自噬将其清除，以维持自身的功能和稳态。已有研究表明：阿尔茨海默病患者脑组织及相关疾病模型中存在这一清除过程的障碍。受损线粒体的持续积累，与神经元功能受损及阿尔茨海默病进展密切相关。因此，恢复线粒体自噬因此成为AD药物研发的重要探索方向之一，但目前能够有效促进这一过程、同时避免损伤线粒体的候选分子仍然有限。研究团队聚焦于天然产物，力图发现相关候选分子。在此过程中，我们还需要回答其作用靶点是什么、能否进入脑组织、以及能否在体内产生保护作用等问题。将活性筛选与机制研究衔接起来，是推动此类分子进一步开发的关键。
2.AI识别细胞表型从天然产物中优选出活性分子
针对这一挑战，研究团队将CellAutoFM表型筛选模型与ADMET Ranker成药性预测工具相结合，从化合物引起的细胞变化入手寻找候选分子。德睿智药团队主要完成了本研究中的AI辅助表型筛选、靶点解析及分子对接工作。CellAutoFM以视觉Transformer为基础，利用细胞自噬图像数据进行适配训练，提取与自噬状态有关的图像特征。在筛选阶段，团队将132种天然产物处理后的细胞图像与参考对照进行比较，优选出5个候选分子。这一方法以实际细胞反应为筛选依据，有助于识别与已知活性分子结构不同但具有目标生物学效应的化合物。团队进一步使用ADMET Ranker预测候选分子的通透性和毒性风险。实验验证显示，5个优选分子中有4个表现出促进线粒体自噬的活性。综合活性、细胞毒性及预测性质，研究人员选择了中药鸡骨香来源的天然产物JGX-1进行深入研究。
3.从活性发现到靶点验证揭示胆固醇代谢与线粒体自噬的联系
找到活性分子后，研究团队继续追踪其作用机制。团队应用靶点解析模型PROCAT，根据蛋白质序列与小分子信息预测潜在相互作用，从约48万条蛋白质序列中筛选出6个候选靶点。其中，ABCA1和ABCG1是参与细胞胆固醇外排的重要转运蛋白，与胆固醇稳态及AD病理密切相关。随后，团队结合化学探针、竞争性拉下实验和细胞热稳定性实验，获得了JGX-1直接结合ABCA1/ABCG1的证据。进一步研究显示，JGX-1促进胆固醇外排，并通过AMPK–ULK1信号轴增强依赖PINK1/Parkin的线粒体自噬。为检验这一通路是否参与药物作用，团队开展了基因和代谢干预实验。敲低ABCA1/ABCG1后，JGX-1促进胆固醇外排和线粒体自噬的效果明显减弱；补充胆固醇同样抑制了其诱导线粒体自噬的作用。敲除PINK1后，JGX-1降低细胞中部分Tau磷酸化及APP/Aβ相关指标的作用受到抑制。这些实验结果为胆固醇转运、线粒体自噬与病理改善之间的机制联系提供了支持。
4.跨模型实验验证观察病理与学习记忆改善
在细胞实验中，JGX-1促进线粒体自噬的同时，在所测条件下未引起明显的线粒体膜电位下降或形态损伤。这一结果有助于区分其促进线粒体清除的作用与损伤线粒体后触发的应激反应，为后续药理研究提供了依据。随后，研究团队分别在以Tau病理为特征的hTau.P301S小鼠和以Aβ病理为特征的5×FAD小鼠中进行了验证。经过2个月的口服给药，JGX-1在前者中降低了部分Tau磷酸化指标，改善线粒体及突触相关指标；在后者中减少了Aβ斑块沉积及相关肽水平。多项行为学测试显示，两类模型小鼠的学习记忆表现均得到了改善。在Tau转基因秀丽隐杆线虫中，研究也观察到记忆样行为改善和寿命延长。小鼠口服给药后，研究人员在脑组织中检测到JGX-1；在所开展的长期给药实验中，未观察到明显体重下降或主要器官组织学损伤。这些结果共同支持了JGX-1进一步开展临床前开发研究的价值。
5.AI筛选与机制研究协同为后续药物开发积累证据
本研究中，德睿智药团队应用自研AI模型，承担了连接细胞表型、化合物性质与蛋白质靶点的关键任务：CellAutoFM从细胞图像中提取与自噬相关的特征，帮助研究人员依据实际生物学反应筛选天然产物。ADMET Ranker进一步评估候选分子的通透性与毒性风险，为后续实验的优先排序提供参考。两者结合，使活性发现与开发潜力评价能够在研究早期同步展开。在机制研究阶段，PROCAT将JGX-1的分子信息与大规模蛋白质序列信息联系起来，从约48万条蛋白质序列中提出候选靶点，为后续聚焦ABCA1/ABCG1提供了线索，推动了研究从“观察到药效”深入到“追踪作用原因”，帮助团队围绕胆固醇外排与线粒体自噬的联系设计验证实验，建立起分子作用与病理改善之间的证据链。对于作用机制复杂的阿尔茨海默病和天然产物研究，AI与湿实验协同的研究过程，高效地把分散的活性线索组织为更清晰的研发路径，为后续分子优化和临床前开发提供了有力的支持。
本研究提供了一个开放可用、可复现的AI辅助平台，用以支持在复杂中枢神经系统疾病领域快速进行化合物筛选、成药性评估和潜在靶点预测，推动药物发现。经由这一研究范式，团队揭示了调控ABCA1/ABCG1介导的胆固醇代谢—线粒体自噬通路作为潜在抗AD策略的价值，并鉴定出新的候选药物JGX-1。从理解生命的复杂规律，到寻找干预疾病的有效方法，AI正在为医学创新打开更广阔的探索空间。德睿智药将持续深耕AI技术与生命科学基座模型，连接前沿计算能力、科学研究与真实临床需求，让更多科研成果转化为可及的治疗方案。
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