编辑丨王多鱼
排版丨水成文
过量的胆固醇在结直肠癌（CRC）中积聚并促进其进展，但全身性降胆固醇治疗，获益有限，且存在安全性问题。
2026 年 11 月 10 日，香港浸会大学王凯亮团队联合复旦大学附属肿瘤医院马延磊、广东医科大学胡显镜、北川医学院附属医院任亦星、河南省医学科学院李立国等，在 Nature 子刊Nature Metabolism上发表了题为：Microbiota-based modulation of intratumoral cholesterol metabolism for colorectal cancer treatment 的研究论文。
该研究发现，由肠道微生物产生的胆固醇代谢物——4-C-3，能够同时作用于结直肠癌的两个关键靶点——EGFR和KRAS，在多种实验模型中抑制结直肠癌生长。利用天然细菌或工程改造细菌将胆固醇转化为 4-C-3，可降低肿瘤中的胆固醇水平，诱导肿瘤消退，且无明显毒性。
在这项最新研究中，研究团队发现，通过肠道菌群重定向肠道胆固醇代谢，可产生一种代谢物——4-cholesten-3-one（4-C-3），从而抑制结直肠癌的生长。
对微生物胆固醇代谢物的筛选显示，结直肠癌患者的粪便和肿瘤样本中 4-C-3 水平降低。4-C-3 可在结直肠癌细胞系、患者来源的类器官以及异种移植模型中抑制肿瘤生长。
从机制上来说，4-C-3 通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）激活，并将突变型致癌 KRAS 稳定在非活性状态，从而抑制结直肠癌的两大主要致癌驱动因素，进而克服 KRAS 驱动的抗 EGFR 治疗耐药。
作为概念验证，研究团队使用在结直肠癌中减少的天然产 4-C-3 菌——Oscillibacter ruminantium，或使用经过工程化改造、可将肠道胆固醇转化为 4-C-3 的非致病大肠杆菌，均可恢复 4-C-3 水平，并在临床前模型中降低肿瘤内胆固醇并诱导肿瘤消退，且无明显毒性。
总的来说，这些发现揭示了一条肠道微生物群-胆固醇代谢通路，可通过微生物组工程加以利用，以选择性靶向结直肠癌并克服治疗耐药性。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01286-9
热门跟贴