肚子已经饱起来，饥饿的感觉还在。这是饿久了的缘故。
——马金莲《拐角》
万般滋味中，「饿肚子」真真是不好受的。每天「砖」还没怎么搬，肚子突然就唱起了这么一出「空城计」。距离下一顿饭还遥遥无期，脑子里却早已装满了各种美食。平日里对美食的种种克制，在饥饿感面前都变得不堪一击。好不容易熬到饭点，还是先让自己的胃好好过把瘾吧。
不过，吃得饱饱的固然幸福，但适当少吃一点，饿上一饿，也有着意想不到的健康收益。
「饿一饿」，每天吃七分饱，寿命延长
缺失WWP1，CR「延寿路」照样走得通
近期，来自东京理科大学等机构的研究团队发表于Frontiers in Nutrition的一项研究发现[1]，适当「饿一饿」，长期保持七分饱，有利于延长寿命。并且，脂肪组织在饥饿状态下还会发生代谢适应，但这种变化却没有影响热量限制（CR）带来的延寿效应。
事实上，热量限制（CR）早已成为公认的跨物种抗衰老手段，能延缓线虫等多种生物的衰老进程，改善年龄相关的病理改变。
此前，相关研究发现，WWP1是CR延寿过程中的必需分子。提高WWP1的表达水平，线虫寿命随之延长；但缺失WWP1，CR带来的延寿效果也会完全消失。
WWP1属于E3泛素连接酶。简单来说，它就像一个给蛋白质贴「调控标签」的分子，借此改变蛋白质的稳定性和功能。其「身影」遍布脂肪、肝脏等多种组织，既参与脂肪代谢，也与神经疾病、衰老等生理病理过程密切相关。
要这么说，WWP1似乎充当了一个「延寿开关」。那么，在哺乳动物身上，它还能发挥同样的作用吗？
其中，WT小鼠和Wwp1基因敲除小鼠各占两组，分别自由进食（AL）和接受热量限制（CR）。CR组每天只能吃到AL组总热量的70%，也就是减少30%的热量摄入。研究者随后一路追踪这些小鼠的生存情况，直至它们自然死亡。
而在Wwp1基因敲除小鼠中，同样出现了类似的变化。
这也意味着，无论小鼠是否缺失Wwp1基因，适当「饿一饿」，只吃七分饱（减少30%的热量摄入），中位生存时间都出现了延长。
不过，仅仅比较中位生存时间，还不足以判断WWP1是否会影响CR的延寿效果。为此，研究者又建立了加法Cox模型，将基因型和饮食方式同时纳入了分析。
结果，在调整基因型因素后，相比于AL组，CR组的死亡风险显著降低了约50%。然而，在控制饮食因素后，单纯敲除Wwp1基因却没有带来明确的生存优势。
这也进一步说明，即使没有WWP1，CR这条「延寿路」依然走得通。
话虽如此，WWP1缺失也并非完全没有影响。它虽没能改变CR带来的延寿效果，却影响了小鼠的能量代谢。
具体而言，敲除Wwp1基因后，小鼠在CR期间的能量消耗呈下降趋势，这种变化在9月龄时尤其明显。不过，到了24月龄，CR组和AL组这两组小鼠的能量消耗差异就逐渐消失了。
而且，在24月龄的CR小鼠中，Wwp1基因敲除组的白色脂肪组织（WAT）重量也高于WT组。
可见，WWP1虽然不是CR延寿所必需的因素，却可能影响身体在长期CR过程中的代谢适应。
从机制上来说，CR促使WAT启动了一套特定的脂肪酸合成程序，而WWP1在其中充当着一种「限速器」。
CR上调了WAT中Srebp-1c及其下游靶基因（如Acc和Fasn）的表达，促进脂肪酸从头合成。正常情况下，WWP1会对这条通路起到一定的抑制作用，限制脂肪酸合成和脂质储存。可敲除Wwp1基因后，这道「刹车」就松了，CR诱导的Srebp-1c、Acc和Fasn表达进一步升高，脂肪酸合成活动更加活跃。因此，缺少WWP1的小鼠在CR期间仍保留了更多的WAT组织。
饿得久，加速脂肪消耗
其实，「饿一饿」带来的变化，还体现在能量获取方式上。平时吃饭，营养来源比较充足，可一旦肚子空了，暂时没有新的能量补给，就得调动自身的能源储备，维持正常运转。而且，挨饿的时间不同，先拿出来「顶班」的能源也不一样。
此前，来自清华大学、厦门大学等机构的研究团队发表于Cell Research的一项研究表明[2]，短暂「挨饿」（2小时内），细胞会优先利用谷氨酰胺等非脂肪能源物质来应急。随着饥饿时间拉长至16小时，小鼠脂肪酸氧化逐渐增强，甚至还可能动用易变性蛋白质来补充能量。
研究团队利用同位素标记的谷氨酰胺和棕榈酸，追踪了不同能源物质在体内的去向。
他们先让小鼠胚胎成纤维细胞处于低葡萄糖环境，结果发现，短短2小时内，谷氨酰胺进入三羧酸循环的速度明显加快了。相比之下，脂肪酸氧化却慢了一拍，大约要等到12小时才逐渐增强。
在小鼠身上，他们也观察到了类似的变化。禁食8小时后，小鼠骨骼肌和肝脏中的谷氨酰胺分解明显增强；等到饥饿时间延长至16小时，脂肪酸氧化才逐渐活跃起来。
不仅如此，在「饿肚子」期间，肌肉组织中的一些易变性蛋白质也逐渐分解了，释放出支链氨基酸（BCAA）。这些BCAA又进一步转化为谷氨酰胺，补充机体所需的能源原料。
换言之，挨饿初期，细胞优先调用谷氨酰胺来「应急」，肌肉中的部分易变性蛋白质也会参与这场「能源补给」，为谷氨酰胺提供原料。随着「饿肚子」时间延长，脂肪酸氧化才逐渐「接棒」，进一步加速脂肪消耗。
总体而言，上述研究揭示了，「饿一饿」，长期保持七分饱有助于延长寿命，而且这种延寿效果并不依赖WWP1。不过，「饿肚子」时机体的供能存在先后顺序，短期饥饿优先调用谷氨酰胺等非脂肪能源「应急」，饥饿时间拉长后脂肪酸氧化逐渐增强。
所以说，「饿一饿」不意味着「乱饿」，还是得顺应正常节奏。如果实在无法忍受饥饿感，可以考虑浅浅向「饿势力」低头～
注：上述研究主要基于小鼠模型进行分析，在人类中的普适性仍需进一步验证。
参考资料：
[1]Nozaki, Y., Miura, K., Yajima, K., Hoshino, S., Tamori, S., Mizunoe, Y., Kobayashi, M., & Higami, Y. (2026). WWP1 modulates metabolic adaptation in white adipose tissue but does not significantly modify caloric restriction‑induced longevity in mice. Frontiers in Nutrition, 13, 1846488.
[2]Li, M., Wang, Y., Wei, X., Cai, W.‑F., Wu, J., Zhu, M., Wang, Y., Liu, Y.‑H., Xiong, J., Qu, Q., Chen, Y., Tian, X., Yao, L., Xie, R., Li, X., Chen, S., Huang, X., Zhang, C., Xie, C., Wu, Y., Xu, Z., Zhang, B., Jiang, B., Wang, Z.‑C., Li, Q., Li, G., Lin, S.‑Y., Yu, L., Piao, H.‑L., Deng, X., Han, J., Zhang, C.‑S., & Lin, S.‑C. (2024). AMPK targets PDZD8 to trigger carbon source shift from glucose to glutamine. Cell Research, 34, 683‑706.
撰文 | 木白
编辑 | 木白
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