近日，国家癌症中心王洁/白桦团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Antibody-drug conjugates: unpacking toxicity profiles and optimized designs for enhanced safety and antitumor efficacy”的重磅综述：系统梳理了抗体药物偶联物（ADC）的毒性发生机制、临床管理框架及下一代优化策略，为这一热门抗癌疗法的安全性提升提供了全面的理论指导与实践路径。
ADC疗效与毒性的结构决定因素
从“魔法子弹”到临床挑战
代表性ADC报告的器官特异性不良事件
ADC药物被誉为靶向癌症治疗的“魔法子弹”，通过将高效细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，实现了对传统化疗毒副作用的显著降低。然而，自2000年首个ADC药物吉妥珠单抗奥唑米星（GO）获批以来，其复杂的毒性谱始终是制约临床获益的关键瓶颈。
文章指出，ADC的毒性并非源于单一组分，而是抗体-靶点轴、连接子、载荷、药物抗体比（DAR）及偶联策略等多重因素共同作用的结果。文章首次系统区分了“靶点依赖性、非肿瘤组织损伤”与“靶点非依赖性毒性”两大类别，并进一步阐明了两种主要的非靶向毒性通路：通过Fcγ受体介导或胞饮作用主导的完整ADC摄取，以及因系统提前释放或局部旁观者效应导致的游离载荷暴露。
结构决定毒性：四大组分的深度剖析
靶标非依赖性摄取及释放载荷介导的ADC毒性的拟议机制通路
抗体与靶抗原：文章指出，大多数获批ADC靶向肿瘤相关抗原或谱系抗原，这些抗原在正常组织中存在基础表达，导致“靶点结合、非肿瘤损伤”。
连接子技术：连接子的稳定性和可裂解性直接影响载荷释放动力学。可裂解连接子如蛋白酶敏感肽连接子虽能增强旁观者杀伤效应，但也可能增加非靶向暴露。而不可裂解连接子血浆稳定性更高，但旁观者活性受限，适用于抗原表达相对均一的肿瘤。
细胞毒性载荷：微管抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和DNA损伤剂各有独特的毒性谱。脂溶性高的载荷如MMAE和DXd虽能产生旁观者效应，但也易导致周围神经病变和中性粒细胞减少。
DAR与偶联化学：较高的DAR虽可增加细胞内载荷递送，但也增强疏水性和聚集倾向，加速系统清除并增加非靶向组织暴露。定点偶联技术的出现为生产更均质的产品提供了可能。
临床毒性分类与管理新范式
ADC相关不良事件预防、监测与管理的综合框架
文章将ADC毒性分为靶点依赖性和非靶点依赖性两大类，并详细描述了各器官系统的临床表现：
眼部毒性：组织因子靶向ADC和FRα靶向ADC因角膜上皮细胞的非特异性摄取，导致结膜炎、角膜炎甚至角膜溃疡。
心脏毒性：HER2靶向ADC通过与心肌细胞HER2结合，干扰NRG-1/HER4/HER2保护性信号网络，可能导致左心室射血分数下降。
间质性肺病：T-DXd相关ILD发生率约10.5%，其机制涉及肺泡巨噬细胞通过FcγR介导的摄取及随后膜通透性载荷的局部扩散。
血液学毒性：GO因CD33在正常髓系祖细胞上的表达，导致持续性血小板减少；T-DM1则通过非HER2依赖途径影响巨核细胞分化。
在临床管理方面，文章提出了一套涵盖预防措施、分级干预、再挑战决策及联合治疗的多学科管理框架。特别值得注意的是，对于T-DXd相关的1级ILD，经恢复后重新用药在选定患者中显示出临床可行性，但需密切监测肺部状况。
拓宽治疗窗口的未来方向
提高ADC疗效与安全性的新兴策略
文章最后展望了通过暴露-反应引导给药、新一代分子工程及新兴偶联平台来扩大治疗窗口的策略。其中，人工智能与计算方法的引入有望从药物设计、患者分层到真实世界监测全方位优化安全性。通过将分子设计、空间暴露与临床管理相链接，文章提供了一个整合框架，旨在改善ADC安全性的同时保持抗肿瘤疗效。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-03072-x
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