1927年，蒋介石发动“四一二”反革命政变后的最初一段时间里，中国共产党内针对武装暴动反抗还是跪地求饶进行了争论。
在这一争论的焦点上，陈独秀和共产国际代表主张妥协、退让。而周恩来是其中态度鲜明支持发动武装暴动的中共领导人之一。他在6月份召开的两次中央常委会上，都提出了在湖南发起暴动的计划，且大批军事同志也纷纷齐聚湖南。
然而，因共产国际的代表罗易不配合，最终没能发起暴动。为此，周恩来和罗易大闹了一场。
7月12日，中共中央改组，陈独秀离开了中共中央最高领导层，与此同时，我党明确了发动民众武装暴动和进行土地革命的政策。
8月1日凌晨，周恩来领导起义部队在南昌打响了武装反抗国民党反动统治的第一枪。同年11月，在中共中央临时政治局扩大会议上，周恩来在内的前委全体成员被处以“警告”处分。虽然受到了处分，但周恩来的才干和能力已经在党内得到了广泛认同。
之后，周恩来虽然仍然是城市观点，但各地盛行的军事冒险行动的失败给革命带来了巨大损失，在这一情况下，周恩来开始尽可能进行纠正。同时，他的思想也逐渐发生了变化，认为要重视农村暴动。
1928年中共六大在莫斯科召开，在六大筹备及会议召开的整个过程中，周恩来都有所参与，他是主要的负责人之一。尽管当时他承担着十分繁重的工作，但依旧充满活力、办事果断利落，给大家留下了十分深刻的印象。
会上，周恩来被选为政治局常委，负责党的组织和军事工作，成为了中共中央实际上的主要负责人。
六大结束后的一年半时间里，针对党内的工作，周恩来展开了大量卓有成效的工作。在被白色恐怖笼罩之下的大城市里，党的地下工作逐渐恢复并发展起来。红军和农村革命根据地得到了发展壮大。
这一时期的工作，使我党在严重受挫的处境中得以逐渐恢复。
随着革命运动逐渐走出低潮，加之国民党内军阀混战，工农红军终于有了喘息的机会，红军力量获得了显著发展。
然而，就在这时，李立三的“左”倾思想迅速发展，甚至制定了在全国发动总暴动的错误计划，这一危险思想差点给红军带来灭顶之灾。
幸运的是，六届三中全会上，在共产国际的支持下，瞿秋白和周恩来等同志对李立三的“左”倾冒险主义进行了批评，李立三在进行自我批评后也离开了中央领导层。
1930年10月末，共产国际对李立三“左”倾冒险主义的批评进一步升级，而六届三中全会也受到影响，被批评为是“调和主义”。中共中央领导人受到了巨大的压力，在这一背景下，以王明为首的小集团在获得了共产国际的支持后，粉墨登场。
瞿秋白、周恩来逐渐成为了六届三中全会“调和主义”错误的主要负责人，两人受到了来自共产国际的批评。受此影响，中央政治局和领导层也遭到共产国际质疑和不满。
不久后，共产国际代表米夫抵达上海，对政治局进行直接干预。为了党内团结大局，周恩来和瞿秋白对所谓的“调和主义”错误承担了全部责任，并主动提出退出政治局。
米夫此行的目的也很明确，一是打击周恩来、瞿秋白在党内的影响力和势力，二是扶持王明上台。
因此，当周恩来提出退出政治局时，米夫心中是有一丝窃喜的。但他也明白，周恩来和瞿秋白在党内颇具影响力，于是，在反复权衡后，米夫决定“留周拒瞿。”瞿秋白就这样退出了中央政治局。
1931年1月，六届四中全会上，周恩来再次受到了相当尖锐的批评。这时，有参会的同志提出了“周恩来应该退出政治局”的建议。
在这一情况下，与会人员进行了投票表决。最后结果显示，在参会的24人中，有18人态度鲜明地反对周恩来退出政治局。尽管周恩来这段时间饱受共产国际批评和质疑，但这一投票结果显示出了他在党内的威信。
自参加革命以来，周恩来为工作无私奉献、勤勤恳恳，很显然，这次投票结果便是党内同志对他认可、支持他的一个缩影。米夫将周恩来的继续当选称为“戴罪立功”。
这次会议上，周恩来等原政治成员继续保留，周恩来仍然负责组织和军事工作，而王明等新人也进入了政治局，并在之后逐渐主导着中共中央的大政方针。
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