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降压药是临床上常用的药物之一，但不同类型的降压药对肿瘤的影响存在显著差异。近日，复旦大学附属中山医院的研究团队在《Cancer Research》期刊上发表了一项研究，揭示了血管紧张素转化酶2（ACE2）在肝细胞癌（HCC）中的作用机制，特别是其对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的影响。这项研究为理解降压药在肿瘤治疗中的作用提供了新的视角。
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）是两类常用的降压药，它们通过不同的机制调节血压。然而，有研究表明，ACEI类降压药可能具有促癌作用，而ARB类降压药则可能具有抗癌作用。这种差异的原因一直不明确。
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研究团队使用了10例接受PD-L1抑制剂治疗的肝细胞癌（HCC）患者的肿瘤样本，进行了基因集富集分析（GSEA）。
同时构建了ACE2条件性敲除的HCC小鼠模型，评估ACE2在肿瘤微环境中的作用。通过体外共培养实验，研究ACE2对巨噬细胞极化的影响。
研究人员比较了ACE2表达水平与PD-L1抑制剂治疗效果的关系。观察了ACE2敲除对HCC小鼠模型中肿瘤生长和免疫细胞浸润的影响。评估了ACE2对巨噬细胞趋化因子CCL5表达和TAMs极化的影响。
研究发现：在接受PD-L1抑制剂治疗的HCC患者中，ACE2表达水平高的患者治疗效果更好。ACE2过表达与更好的生存预后和较低的复发风险相关。
ACE2通过抑制NF-κB通路，下调趋化因子CCL5的表达，从而抑制JAK-STAT通路的激活和PD-L1、VEGFα的表达。这一过程减少了巨噬细胞向肿瘤部位的浸润和向促癌的M2-TAMs的极化。
在体外共培养实验中，当培养环境中存在血管紧张素II（Ang II）且HCC细胞的ACE2水平被敲低时，巨噬细胞开始表达M2-TAMs的典型标志物，趋化迁移能力增强。相反，过表达ACE2则抑制了这一过程。
在ACE2条件性敲除的HCC小鼠模型中，敲除ACE2加速了肿瘤生长，减少了CD8+T细胞的浸润和激活。这些变化与巨噬细胞向M2-TAMs的极化和VEGFα的表达增加有关。
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研究表明，ACE2通过抑制NF-κB通路，下调趋化因子CCL5的表达，从而减少巨噬细胞向肿瘤部位的浸润和向促癌的M2-TAMs的极化。
这一机制有助于解释为什么ARB类降压药（激活ACE2）可能具有抗癌作用，而ACEI类降压药（抑制ACE2）可能具有促癌作用。
未来可以通过激活ACE2或拮抗CCR5来增强PD-L1抑制剂的疗效，提高肝细胞癌患者的治疗效果。
随着全球肝细胞癌发病率的上升，寻找有效的治疗和预防方法变得尤为重要。这项研究不仅为临床医生提供了重要的指导，也为公众提供了新的视角，即通过调节免疫微环境，可以及早发现并干预潜在的健康风险。希望更多的公众能够认识到这一点，并采取相应的措施来改善自身的健康状况。
参考
Xie P, Guo L, Yu Q, et al. ACE2 Enhances Sensitivity to PD-L1 Blockade by Inhibiting Macrophage-Induced Immunosuppression and Angiogenesis. Cancer Res. Published online November 4, 2024. doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-0954
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