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一直以来，胆固醇都被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病（CVD）的主要风险因素，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险密切相关。LDL-C水平升高可促进胆固醇在动脉壁的积累，增加心血管事件风险，是降脂治疗的主要靶点。

既往大规模荟萃分析等已证实，LDL-C每降低1 mmol/L可使主要心血管事件风险降低21%，基于这些发现指南强调了实现和维持较低LDL-C水平的重要性。当前指南建议高风险人群的LDL-C目标应低于70 mg/dL，甚至低于55 mg/dL，但近期研究发现LDL-C水平与全因死亡率之间存在U型关系，过低和过高的LDL-C均可能增加死亡风险。这引发了对维持极低LDL-C水平安全性的担忧，尤其是在冠状动脉疾病（CAD）患者中。

为此，本研究评估了CAD患者在15年随访期间LDL-C水平与全因死亡率之间的关系，以提供对LDL-C管理长远影响的真实世界数据。研究证实，CAD 患者的 LDL-C 水平与全因死亡率之间存在 U 形关系，极低（< 50 mg/dL）和较高（≥130 mg/dL）的LDL-C水平均与全因死亡风险增加相关。

研究设计

本项回顾性、观察性研究利用TriNetX研究网络的数据进行分析。研究纳入年龄≥18岁，且至少有一次LDL-C测量记录的CAD患者；除外合并恶性肿瘤、肝病、急性感染或休克病史的患者。

根据LDL-C水平，患者被分为六个组别：队列1（< 50 mg/dL）、队列2（50–69.9 mg/dL）、队列3（70–99.9 mg/dL）、队列4（100–129.9 mg/dL）、队列5（130–159.9 mg/dL）和队列6（≥ 160 mg/dL）。研究的主要结果为15年随访期间的全因死亡率。

研究结果

本研究共纳入了2,145,732名患者，平均 LDL-C为87.7±37.7mg/dL，平均年龄为72±13岁，男性占55.7%。其中，约70%的患者合并高血压，41%合并糖尿病，12%的患者有既往心衰病史，11%和8%的患者合并外周血管疾病和卒中。此外，68%的患者正在进行降胆固醇药物治疗，65%正在进行抗血小板治疗，提示在CAD确诊患者中进行二级预防措施的普遍性较高。

在15年随访期间，共记录到191,779例（占8.9%）全因死亡。经过倾向评分匹配并校正混杂因素后，与LDL-C 100-129.9 mg/dL 的患者相比，LDL-C水平<50 mg/dL（37.05% vs. 33.11%，HR=1.144，95% CI：1.125–1.164，p < 0.0001）、LDL-C水平130-159.9 mg/dL（26.47% vs. 25.71%，HR=1.032，95% CI：1.007–1.059，p= 0.0136）以及LDL-C水平≥160 mg/dL（26.29% vs. 24.38%，HR=1.121，95% CI：1.082–1.163，p < 0.0001）的个体全因死亡率风险均升高。

相反，与LDL-C 100-129.9 mg/dL 的患者相比，LDL-C水平50-69.9 mg/dL（27.88% vs. 29.68%，HR=0.898，95% CI：0.883–0.913，p = 0.0002）和70-99.9 mg/dL（26.21% vs. 27.84%，HR=0.908，95% CI：0.893–0.923，p = 0.0057）之间的个体则表现出较低的全因死亡率风险。

这些结果表明，LDL-C水平与全因死亡率之间存在U型关系，且这种关系在校正多种潜在混杂因素后依然显著（图1）。

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图1 LDL-C水平与全因死亡呈U型关系

大多数亚组分析结果同样支持上述死亡风险增加的趋势，尤其是在LDL-C水平<50 mg/dL的患者中，除外无肾病或心衰的患者。

在LDL-C水平≥160 mg/dL的患者中，全因死亡风险显著增加，尤其是在罹患高血压、糖尿病、肥胖/超重或接受降脂治疗的患者中。

值得注意的是，在≥65岁的患者中，这种U型关系仍然存在。男性患者的死亡风险增加主要与最低LDL-C六分位数（< 50 mg/dL）相关；女性患者的最低六分位数（LDL-C < 50 mg/dL）和第二六分位数（LDL-C 50–69.9 mg/dL）则均与较高的死亡风险相关，提示LDL-C与死亡风险的增加之间存在性别差异。

研究结论

本研究证实，在CAD患者中，LDL-C水平与全因死亡率之间存在U型关系，提示极低（< 50 mg/dL）和较高（≥130 mg/dL）的LDL-C水平均与全因死亡风险增加相关。这一发现凸显了在优化患者护理中平衡LDL-C水平的重要性。

此外，未来仍需进一步研究明确维持极低LDL-C水平的长期影响；开展前瞻性、长期研究以评估强化降LDL-C治疗的获益能否随时间推移而持续，并识别潜在风险同样至关重要。

参考文献：

Scudeler, T.L., da Costa, L.M.A., Nunes, R.A.B. et al. Association between low-density lipoprotein cholesterol levels and all-cause mortality in patients with coronary artery disease: a real-world analysis using data from an international network. Sci Rep 14, 29201 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-80578-w

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