题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
声明| 本文为文献解读，不做任何建议。
HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴），是机体调控应激反应的核心枢纽，其功能异常是多种神经精神疾病（如抑郁症、焦虑症）和代谢性疾病的共同病理基础。
健康与疾病的发育起源理论认为，HPA轴的功能异常可能源于生命早期编程，已有研究表明，母亲孕期暴露于不良因素会直接影响子代HPA轴发育。然而，尚不清楚父亲孕前的环境暴露如何调控子代HPA轴。
咖啡因作为全球最广泛消费的中枢神经兴奋剂，长期、大量摄入可诱导血浆皮质醇水平持续升高，是一种慢性应激源，且育龄男性摄入量约为女性的1.5倍。
近日，武汉大学研究团队在"Advanced Science"期刊上发表了一篇题为" Paternal Caffeine Exposure Programs Offspring Stress Vulnerability via Sperm Dlk1-Dio3 Imprinting-Directed Remodeling of a Novel Neural Circuit "的研究论文。
研究显示，父亲孕前长期大量摄入咖啡因，会通过精子表观遗传修饰改变，跨代传递至子代大脑，导致子代在面对压力时HPA轴出现过度应激反应，并增加抑郁、焦虑样行为风险。
此外，研究还发现，在父亲暴露于咖啡因期间同时补充叶酸，可有效逆转咖啡因这一不利影响，恢复子代应激稳态和行为表现。
图源：论文截图
值得注意的是，2024年9月，该研究团队在"Advanced Science"期刊发表的一篇研究表明，父亲孕前过量摄入咖啡因，会通过精子表观遗传改变，诱发后代非酒精性脂肪肝炎。
在这项最新研究中，研究人员利用体外受精技术构建了父亲孕前咖啡因暴露大鼠模型，以排除母亲环境因素干扰，大鼠模型咖啡因剂量为60 mg/kg/天（相当于成人每天576 mg，约4-6杯咖啡，部分人会达到这一剂量），连续8周，分析了父亲孕前咖啡因暴露对子代HPA轴的影响。
结果发现，父亲孕前长期大量摄入咖啡因，会使子代在面临压力时，HPA轴出现过度应激反应，同时表现出明显的焦虑、抑郁样行为，且雄性子代受影响更为严重。
进一步分析发现，咖啡因并非直接作用于精子，而是通过升高父亲体内的皮质酮水平，诱导精子表观遗传修饰改变，进而通过跨代遗传影响子代。
诱发子代HPA轴异常、抑郁、焦虑样行为（图源：论文截图）
从机制上讲，咖啡因通过持续升高父亲皮质酮水平，诱发精子中Dlk1-Dio3印记区域的IG-DMR位点发生低甲基化改变，这一表观表观遗传标记能成功逃避受精后的胚胎重编程，稳定传递至子代海马脑区，进而激活海马区最大的miRNA簇过表达，特异性抑制谷氨酰胺酶（GLS）的合成，最终导致调控HPA轴的神经环路受损，子代应激反应异常。
令人振奋的是，研究还发现，父亲在孕前同时补充叶酸，可有效逆转咖啡因诱导的精子IG-DMR低甲基化，恢复子代海马中GLS表达，最终恢复子代的应激稳态和行为表现。此外，阻断父亲糖皮质激素受体，也能达到类似效果。
最后，研究团队还分析了70名备孕男性临床数据，发现血液皮质酮水平越高的男性，其精子IG-DMR甲基化水平越低，与动物结论一致，证实了皮质酮（而非咖啡因本身）驱动了精子表观遗传改变。
研究指出，不仅仅是过量咖啡因，任何能够长期扰乱HPA轴的不良因素（昼夜节律紊乱、慢性炎症等），都可能存在类似的跨代风险，所以，备孕不仅仅是母亲的事。
综上，这项研究首次完整揭示了父亲孕前不良因素暴露的跨代遗传机制，并发现叶酸可阻断这一不利跨代影响。结果并非建议公众不能喝咖啡，而是提醒男性在孕前阶段应关注应激状态、生活方式等。
参考文献：
https://doi.org/10.1002/advs.75380
https://doi.org/10.1002/advs.202405592
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