题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
随着年龄的增长，大脑会发生渐进性功能衰退，这是痴呆等神经退行性疾病发生的重要基础。由于人类大脑样本获取困难、个体差异大、环境因素差异等诸多限制，使得解析人类大脑衰老分子机制变得困难。
食蟹猴的大脑解剖结构、细胞类型、衰老进程和人类高度相似，是研究人类大脑衰老的理想动物模型。
2026年8月18日，吉林大学、暨南大学、深圳华大生命科学研究院等机构合作，在"Cell"期刊上发表了全球首个灵长类全生命周期大脑衰老图谱。
这项研究首次绘制了食蟹猴全生命周期的全脑衰老细胞图谱，结果发现，位于脑干的脑桥与延髓是大脑衰老的重灾区，大脑衰老并非线性，青年步入中年这一时期，大脑细胞转录组重塑最为剧烈，而进入老年后，部分变化趋于平稳甚至逆转。
此外，研究还识别出长寿相关基因组调控元件，例如调控线粒体自噬基因BNIP3的增强子元件，在长寿个体中呈现独特的染色质开放状态，且该元件在人类基因组中高度保守。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队分析了23只5-31岁食蟹猴，涵盖青年、中年、老年、极高龄四个年龄阶段，通过单细胞核RNA测序和染色质可及性测序解析了8个关键脑区（前额叶皮层、海马体、纹状体、丘脑、下丘脑、中脑、脑桥和延髓、小脑），最终获得近300万个细胞核的高质量数据。
大脑衰老重灾区：脑桥与延髓
传统脑衰老研究主要聚焦于大脑皮层，而这项通过跨脑区比较发现，位于脑干的脑桥与延髓是大脑衰老的重要热点区域，该区域富含白质，其在衰老过程中表现出最显著的转录组变化。
这提示，白质衰老可能是灵长类大脑衰老的核心特征之一，打破了过去研究主要聚焦大脑皮层的研究视角。
大脑衰老并非线性
研究显示，食蟹猴大脑衰老并不遵循线性轨迹。从青年到中年过渡阶段，大脑细胞转录组重塑最为剧烈，而到了老年或超高龄阶段，部分变化趋于平稳甚至逆转。
在超高龄个体中（28-31岁，相当于人类80-90岁），神经元中自噬、蛋白折叠及神经递质分泌相关通路显著上调，提示长寿个体激活了独特的代偿机制，以维持晚年的神经元功能。
解码长寿程序
通过整合表观遗传数据，研究揭示了衰老过程中染色质可及性的动态重塑，识别出长寿相关调控元件，例如，调控线粒体自噬和凋亡基因BNIP3的增强子，在长寿个体中呈现独特的染色质开放状态，且该元件在人类基因组中高度保守。
此外，EGR3、MEF2A/C等神经元关键调控因子，以及HES1、SOX家族等胶质细胞调控因子，其活性随年龄呈非单调变化，在超高龄阶段偏离典型衰老轨迹，提示存在表观遗传层面的抗衰韧性程序。
图源：参考文献
人类与食蟹猴跨物种比较
研究人员将食蟹猴与人类脑衰老及阿尔茨海默病（AD）数据集比较发现，食蟹猴与人类大脑衰老在转录组层面高度相似，尤其在神经元中，但正常衰老与AD重叠率较低，表明神经退行性疾病并非单纯生理性衰老的加速，而是存在不同的分子程序。
此外，研究还发现，雌性食蟹猴的脑衰老转录变化比雄性更显著，这与人类流行病学中女性AD风险更高的观察相印证，突出了性别因素在脑衰老研究中的重要性。
总而言之，这一大脑衰老图谱为理解灵长类大脑衰老奠定了基础，发现脑干白质（而非大脑皮层）是大脑衰老的重要热点区域，超高龄个体存在保护性分子程序，为理解脑衰老机制、开发延缓脑衰老策略提供了基础框架。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.045
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