近年来， 免疫疗法的出现为无数癌症患者带来了新希望。这类疗法通过“武装”自身的免疫系统，让T细胞主动识别并消灭癌细胞。其中，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）能松开免疫系统的“刹车”，让T细胞重新获得攻击肿瘤的能力。
但在临床应用中，研究人员发现大量患者对免疫疗法并不敏感。一些肿瘤细胞可以主动下调抗原呈递来避开免疫系统的监测，这会导致肿瘤微环境中缺乏识别肿瘤的特异性T细胞。因此，即使松开了PD-1/PD-L1的刹车，能真正发挥作用的T细胞也远远不够。
为了解决这一问题，科学家正在持续探索激活肿瘤内部免疫活性的方法。
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最近，北京大学化学与分子工程学院/深圳湾实验室陈鹏团队联合未来技术学院席建忠团队在《自然》发表论文，介绍了一种名为“瘤内疫苗嵌合体”（iVAC）的新策略。基于前期系统发展膜蛋白靶向降解（meTPD）技术体系，该策略能将蛋白降解途径与抗原呈递通路紧密结合，帮助解除免疫细胞“刹车”；同时，它能使癌细胞呈递更多抗原，吸引更多的免疫细胞，减少免疫耐受的发生。
此前，陈鹏团队已经开发了一种基于共价纳米抗体的“内吞受体非依赖型”膜蛋白降解平台GlueTAC。并且，研究团队发现一些膜蛋白在被降解时，其下游的抗原加工与呈递通路也会被激活。
基于此，研究者设计了一种能同时实现“免疫检查点降解”和“高质量抗原递送”的双功能嵌合体，并推动了iVAC的诞生。根据论文，iVAC共包含3个关键部分：能够精准识别、结合癌细胞表面PD-L1的纳米抗体；将PD-L1送入溶酶体的降解模块；可以被细胞内蛋白酶剪切，最终能呈递给免疫系统的抗原肽。
这三个部分会依次发挥精妙作用，首先iVAC通过其导航头特异性地结合到癌细胞表面的PD-L1上。随后，整个IVAC-PD-L1复合物会被癌细胞“内吞”进去，进入溶酶体。最终，绑定抗原肽的连接分子被降解，抗原被释放出来并来到细胞膜表面。
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此时，那些原本处于“旁观者”状态的T细胞，一旦识别出癌细胞表面展示的抗原就会被强烈激活。由于PD-L1被同步降解，癌细胞无法再向这些被激活的T细胞发送“抑制信号”。于是，这些被重新定向的T细胞就能全力攻击并杀死癌细胞。
细胞实验中，iVAC展现出了强大的抗肿瘤作用。经iVAC处理的黑色素瘤或结肠癌细胞能有效激活并扩增特异性T细胞。这些被激活的T细胞可以高效杀死癌细胞。
在肿瘤小鼠模型中，瘤内注射iVAC显著抑制了肿瘤生长，甚至实现了完全消退。治愈后的小鼠能抵抗同种肿瘤的再次攻击，证明了iVAC能诱导出长期的免疫记忆。此外，在临床患者来源的肿瘤类器官模型中，iVAC展现出类似的功效：iVAC有效激活了十余例不同癌症患者体内的记忆型T细胞，成功实现对自体肿瘤的杀伤。
上述发现为解决肿瘤免疫原性低、特异性T细胞不足等挑战提供了新的思路。目前，研究团队正积极推进其临床转化研究，力争尽早为癌症患者带来新的治疗希望。
原始论文：
[1] Han, Y., Ma, Y., Pei, M. et al. Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09903-1
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