春节长假刚刚溜走，不知道大家的“时差”倒过来没有？上了年纪的人可能深有体会：天不亮就忙活、熬夜陪聊……在经历了一波混乱作息后，您是不是感觉现在稍微乱了作息就好几天缓不过来？这种体感背后，其实与机体变弱的昼夜节律有关。
老年人的昼夜节律变弱，这常被认为是衰老导致的一个“结果”。但反过来想，变弱的昼夜节律，会不会也是驱动衰老的一个“原因”？如果真是这样，那么一个令人振奋的推论是：如果我们把变弱的昼夜节律重新变强，是否就能延缓甚至逆转衰老？
就在不久前，由清华大学、北京师范大学等高校发表在《Cell》上的一项研究，恰好正面回答了这个问题。研究发现，增强大脑昼夜节律的“振幅”，还真能实现延寿12%，让部分衰老指标回春的效果
在研究中，研究者在小鼠身上使用了一种小分子物质——3′-脱氧腺苷（3dA，又称虫草素）。在之前的筛选实验中，3dA被发现具有在体外和离体条件下增加细胞昼夜节律振幅的潜力。
研究发现，在老年雄性小鼠的特定昼夜时间（ZT11，主观傍晚，即将进入活动期）给予它们3dA，能显著强化其体内昼夜节律的振幅，并促进身体的系统性年轻化，具体而言：
图注：年轻人的生物钟像清晰的正弦波，老年人则变成平缓的起伏，3dA能把波峰和波谷重新拉高
No.1
延寿12%
首先，研究人员发现，这些雄性小鼠的中位寿命延长了约12%。如果把具有延长寿命潜力的抗衰干预划分为第一梯队，3dA俨然已成功位列其中。
图注：3dA组老年小鼠的中位寿命延长了约12%
No.2
行为与生理，全方位回春
养过宠物鼠的人都知道，这些家伙喜欢搞夜间跑酷。但当它们老了之后，这种习惯会逐渐变少。研究发现，3dA能让老年小鼠找回年轻时的状态，即在夜间的自发跑轮活动不仅恢复了，而且规律性变得更强了
此外，老年小鼠在肌肉力量、yan症情况、能量稳态、认知和心脏功能等方面均获得了不同程度的改善。
图注：3dA组老年小鼠的代谢率、血糖控制、肌肉和认知功能均获得改善
No.3
改善代谢与内分泌，大脑通讯系统“通了”
3dA让老年小鼠体内几个关键激素的“昼夜波动幅度”也变大了
碘塞罗宁（甲状腺激素，负责提高基础代谢率）、睾酮（性激素，影响肌肉、精力和性欲）和皮质酮（压力激素，调节应激、昼夜节律和代谢）分别来自于大脑下达指令的几个主要通道，对像小鼠这样的夜行性动物，这些激素的正常节律通常是“晚上高、白天低”。
图注：三种激素在年轻、老年、老年+3dA三组小鼠中的相对振幅
在衰老过程中，这些激素的相对振幅趋于下降，3dA处理使其节律趋于变强
No.4
分子层面，“生命时钟”被拨慢
在分子层面，3dA纠正了老年小鼠体内错误表达的基因并调整了昼夜节律基因，逆转了肌肉、肝脏的衰老状态。
具体来说，在这些组织中，衰老的典型特征被显著改善——慢性低度yan症下降、DNA氧化损伤减少、衰老细胞变少。更重要的是，3dA逆转了与年龄相关的DNA甲基化改变，特别是在肌肉和肺中，表观遗传年龄被显著降低。
激素昼夜节律的恢复让研究者不得不怀疑，3dA的作用场所是不是就在大脑？很快，他们就锁定了大脑中一个非常小、但功能却极其复杂的区域——下丘脑室旁核（PVN）。
在下丘脑，与节律相关的三个区域分别是视交叉上核（SCN）、下丘脑室旁核和弓状核（ARC）。如果说SCN是负责把“现在是白天还是黑夜”的信息同步到全身的总指挥，那么PVN就是执行者之一，它是多个神经内分泌轴的指挥中心（管压力线、代谢线等）。
图注：PVN、ARC和SCN的位置及主要功能
研究发现，3dA能以不依赖SCN的方式，直接作用于下丘脑室旁核中的多种神经元，如CRH 能神经元、AVP能神经元等，使它们的昼夜节律振幅变强
更具体来说，3dA的核心靶点其实是这些神经元中的RUVBL2蛋白（一种与机体时钟蛋白的组装密切相关的酶）
研究发现，对于敲除RUVBL2基因的老年小鼠，3dA定时给药的抗衰老效果会消失——即运动节律没有被恢复、能量代谢也没被改善、肌肉力量照样差、皮质酮昼夜分泌还是一团乱……
图注：3dA在RUVBL2敲除组无法增强运动节律振幅，代谢节律也恢复不了
此外，即使不用3dA，仅用化学遗传技术定时增强下丘脑室旁核中神经元的昼夜节律，也能复刻出相似的抗衰老效果。这说明，“增强下丘脑室旁核中神经元的昼夜节律振幅”，是本次抗衰方向的关键
至此，关键的逻辑线是：定时3dA给药→进入下丘脑室旁核神经元→作用于RUVBL2蛋白 →神经元昼夜节律振幅增强→向下转发指令，呈现系统性抗衰老效果
图注：研究机制整体图示
现在，我们可以来简单聊几个这篇研究留给我们的思考。
首先，关注机体各种指标昼夜节律的“振幅”或“强度”——即在24小时内的高低起伏是否足够强健，远比简单践行“早睡早起”，对抗衰更重要：
正常情况下，昼夜节律振幅是一个遍布全身的多系统波动网络：对激素系统来说，皮质醇应该在清晨涌出，帮助人们从睡眠中觉醒，晚上则退至低谷，让位于机体修复与休整；胰岛素敏感性应有明确的日高夜低；节律基因需要严格按时、按量表达……
图注：皮质醇与褪黑素的昼夜节律图示
那为什么关注早睡早起还不够？
举个例子，一位18岁小伙和70岁的老年人，两人都23:00 睡，8:00起。站在激素昼夜节律的视角，18岁小伙的激素曲线可能呈现出的是一条规律、陡峭的曲线，而这位老人的各种激素波动可能全天平平或异常，他们作息一样，但内在生物节律的强度却完全不同。
其次，抗衰，也可以通过“改时间结构”来实现
过去主流抗衰策略，如热量限制、雷帕霉素（抑制mTOR）、二甲双胍（调节AMPK或代谢）等，其逻辑是：找到一个出问题的生物通路，把它压下来或激活，让细胞状态变好。这项研究则把衰老理解为身体强振幅节律系统的崩塌
而研究发现，通过直接增强下丘脑室旁核中神经元的昼夜节律活动，就可以重新增强这个波动网络的振幅，如让激素昼夜节律变强，让节律基因重新有序表达，让各个器官恢复协同……
那也去吃点虫草素试试呢？先不说吃少了没用，吃多了可能上火（口干舌燥、咽喉肿痛）或消化不良。从这篇研究来看，目前这个12%的延寿数据只针对雄性小鼠，是否适用于人类抗衰等问题还未知，还是得等到科学证据足够充分的那一天。
图注：目前吃的是含虫草素的原料而非纯品，比如蛹虫草
除了吃虫草素，普通人或许可以关注这些自然手段，来增强身体的昼夜节律振幅：
白天多接触自然光，晚上10点后尽量减少屏幕蓝光。这还得跟夜间跑酷选手老鼠多学习，人家是白天睡大觉，到了我们，就不要在刷手机熬夜啦；
许多人喜欢临睡前进行剧烈运动，这可能同样会破环机体的内在节律，让入睡变得更加困难。建议尽量在白天或下午运动，这可以增加机体的体温波动，强化代谢峰值；
给肠胃一个明确的“上下班时间”，避免深夜进食，这能辅助强化机体的代谢节律；
这些看似老生常谈，但能做到的人还真不多，多数人的随机需求更多见，常令机体频频发出“what？”的灵魂拷问。但抗衰的密钥之一，可能正是这种在不经意间找回身体强烈而清晰的节奏感。
参考文献
