题图 | Pixabay
文源 | 深圳医学科学院
2026年4月23日，颜宁、黄隽豪、闫创业等研究人员在"Science"期刊上发表了一篇题为" Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes "的研究论文。
研究团队以金藻的管状纤绒毛（T-mastigoneme）糖质-蛋白质复合物为研究对象，建立了整合高分辨率冷冻电镜、糖蛋白质组学与人工智能建模的综合研究策略，获得了整体糖质分辨率约 2 Å（即 0.2 纳米），核心局部最高达 1.8 Å 的超高分辨率三维电镜密度图，进一步将天然糖质复合物的研究推进至近原子分辨率层面。
这一分辨率水平使对天然糖质的直接可视化成为可能，不仅支持多种单糖类型的精确识别，也为乙酰化、甲基化和硫酸化等多种共价修饰的判定提供了明确的结构依据。在此基础上，研究者还通过整合结构生物学研究与靶向质谱技术，发现了一类基于“AND” 基序的新型非经典 N-糖基化类型，并借助结构聚类搜索揭示了该基序在多种高致病性物种中的进化保守性。与此同时，由颜宁实验室开发的 AI 自动建模工具EModelG显著提升了糖质结构自动建模的效率，推动糖质结构解析从依赖间接片段信息推断向高精度直接建模转变，也为复杂天然糖质的大规模结构研究提供了方法学支撑。
图源：论文截图
进一步结构分析表明，不同类型的 N-糖质在该体系中承担着彼此明确区分、各不相同的结构功能。研究系统提出了三种糖质介导大分子组装的功能模式：
其一，“糖质缝合”（glycostitch）通过非经典 AND（Aln-Asa-Asp）基序糖链形成规则螺旋样构象，稳定重复单元内部的亚基界面；
其二，“糖质桥”（glycobridge）主要由高甘露糖型结构介导，跨越重复单元形成长程相互作用，并表现出一定的跨物种保守性；
其三，“糖质岛”（glyco-islet）以簇状方式分布于复合物表面，通过增加表面积和亲水性提升整体稳定性与可溶性。这些发现突破了将糖质仅视为蛋白质附属修饰的传统认识，表明糖质本身可以直接作为驱动生物大分子折叠与高级组装的关键结构单元。
在 O-糖质结构方面，研究团队进一步解析了基于 PSXX 四肽重复形成的高级糖质纤维。结构显示，3,4,5-三羟基脯氨酸（THP）和丝氨酸位点被致密糖基化，形成规则排列的表面“糖刺”样突起，并共同构建出稳定的糖质纤维骨架。研究首次在该体系中鉴定出罕见的 THP 修饰，并精确揭示了由八种单糖及多种共价修饰共同构成的复杂 O-糖质折叠形式。更为重要的是，高分辨率密度图还揭示出广泛存在的有序水分子网络和多价阳离子配位中心。这些此前难以被直接观测的结构因素，通过氢键网络和配位作用显著增强了糖质之间的相互作用。其中，金属阳离子可介导跨越重复单元的八配位网络，增强糖质螺旋核心的机械刚性，并伴随特征性的甘露糖“扭船式”构象翻转，以实现局部能量补偿，为理解复杂糖质装配体稳定性的物理化学基础提供了直接实验依据。
综上，该研究实现了对天然糖质从化学组成到空间构象的直接解析，提出了一系列新型糖质组装元件，例如“糖质缝合”（glycostitch）、“糖质桥”（glycobridge）和“糖质岛”（glyco-islet），系统揭示了糖质在生物大分子高级组装中的结构性作用，为复杂糖质高级结构的发现、鉴定与工程化利用提供了新的方法学框架，标志着糖质结构生物学正进入原子分辨率解析的新阶段。
参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958
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