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结直肠癌（CRC）是全球主要的人类癌症之一，其发病率和死亡率随年龄逐步增长。虽然绝大多数的CRC病例和死亡都发生在50岁以上的人群中，但近年来的流行病学研究数据显示，50岁以下的早发性结直肠癌（EOCRC）发生率正在增加。
在美国，EOCRC已经成为50岁以下男性的首要癌症死因。在中国，EOCRC的年龄标化发病率（ASIR）自1990年以来也在显著上涨，且表现出较全球平均水平更快的增长速度[1]。
但这背后的原因我们却不得而知。
EOCRC较迟发性结直肠癌（LOCRC）虽然临床表现有显著的差异，但基因组特征却差别不大，难以确定特定的疾病成因。
近期，《自然·医学》杂志发表了来自西班牙瓦尔德希伯伦肿瘤研究所（VHIO）科研团队的论文[2]，研究者们分析了EOCRC的表观遗传特征，证实了饮食、吸烟等传统风险因素的影响，并首次指出了一种常见农药，Picloram暴露是50岁以下人群患CRC的新型风险因素。
CRC与环境暴露密切相关，但大多数癌症队列研究缺乏长期的环境监测数据，因此研究者们将DNA甲基化作为环境暴露的替代指标，针对29种因素构建了甲基化风险评分（MRS）模型。
发现队列来自癌症基因图谱(TCGA)的31名EOCRC患者和100名LOCRC患者样本，验证队列则包含9个独立队列的83名EOCRC患者和272名LOCRC患者样本。
MRS分析首先验证了先前流行病学研究中确定的风险因素，揭示了EOCRC与LOCRC在生活方式上的显著差异。EOCRC患者通常具有更低的地中海饮食评分和更低的受教育水平；EOCRC患者的吸烟暴露评分均显著更高；EOCRC患者的肥胖相关MRS显著更低，这也与临床数据一致。
最值得关注的是，研究锁定了多种农药暴露与EOCRC之间存在关联。相关性最强的就是picloram（P= 4.4×10⁻⁴），草甘膦（Glyphosate）、高氰戊菊酯（Esfenvalerate）、烟嘧磺隆（Nicosulfuron）、阿特拉津（Atrazine）也与EOCRC存在关联。
picloram
分析发现，高picloram暴露组存在独特的肿瘤生物学特征，APC突变率显著下降至74%（vs 90%），且Wnt/β-catenin信号通路显著下调。高暴露组还观察到补体系统IL6-JAK-STAT3信号通路相关免疫反应路径的下调，生物学年龄更加年轻。
研究者在讨论中指出，包含picloram在内的吡啶羧酸类除草剂自1960年代开始使用，如今的老年患者在童年时期可能未接触过该物质，而当代年轻人则可能在生命早期就暴露其中。儿童和青少年时期的环境安全需重新审视。
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参考资料：
[1]Ong, S.S., Xu, L., Deng, X. et al. Trends, global comparisons, and projections of early onset colorectal cancer burden in China based on GBD study 2021. Sci Rep 15, 2969 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-87730-0
[2]Maas, S.C.E., Baraibar, I., Lemler, L. et al. Epigenetic fingerprints link early-onset colon and rectal cancer to pesticide exposure. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04342-5
本文作者丨代丝雨
