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人类感染一种病毒后，病毒并不总会随着症状消失而消失。
EB病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒等病原体能够长期留在人体细胞或组织中，平时受到免疫系统控制，很少引起明显问题。当人体经历重病、手术、睡眠不足或其他生理压力时，这些病毒可能重新复制，形成所谓的病毒再激活。
新冠就会带来强烈的生理和免疫压力，过去已有研究在重症及长新冠患者中发现EB病毒和巨细胞病毒再激活的迹象，但不少研究样本量较小，或者只测量抗体水平。新冠病毒究竟能够唤醒多少种潜伏病毒，这些病毒按照怎样的时间顺序出现，又是否参与重症和长期症状，仍缺少大规模纵向研究。
今天，由得克萨斯大学奥斯汀分校Esther Melamed领衔的研究团队，在《自然》上发表一篇重要研究论文。
他们发现，近半数新冠住院患者在急性期至少检出一种重新活跃的慢性病毒，其中以疱疹病毒科和指环病毒科最为常见。不同病毒具有各自的再激活时间线，病毒检出还与更严重的新冠、炎症及代谢变化相关；恢复期持续检出指环病毒，则与疲劳和身体功能受损型长新冠相关。
研究使用的是IMPACC前瞻性队列。2020年5月至2021年3月，研究人员从美国20家医院纳入1154名因新冠住院的成年人，并在入院后第4、7、14、21和28天，以及出院后的第3、6、9和12个月采样。所有参与者入组时都没有接种新冠疫苗，感染的主要是疫情早期病毒株。
研究人员采集鼻拭子、外周血单个核细胞，并从接受机械通气的患者中采集气管内吸取物，再利用深度RNA测序寻找能够匹配人类病毒的转录本。与单纯测量抗体相比，病毒RNA更接近正在发生的基因表达和复制活动。团队还结合病毒抗体、血浆病毒蛋白、免疫细胞、细胞因子、蛋白质组及代谢组数据进行交叉验证。
在拥有可分析数据的1148人中，550人（47.9%）在入院后40天内至少检出一种非SARS-CoV-2病毒。大多数人只检出一种，多个病毒同时出现并不常见。研究识别出的病毒包括EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒1型和2型、人疱疹病毒6型，以及多种指环病毒和肠道病毒。
这些病毒并非同时醒来，EB病毒出现得最早，入院后第1至第8天，约24%的患者可以检出其转录本，随后逐渐下降。指环病毒同样在住院早期较常见，并在大约20天后开始减少。巨细胞病毒和单纯疱疹病毒1型出现得更晚，通常在入院约3周时达到高点，而且更多见于鼻腔和气管样本。研究团队还在另一个外部队列中看到了相似的时间变化。
不同时间线暗示，病毒再激活可能受到各自潜伏部位、宿主细胞和免疫控制方式的影响。EB病毒主要潜伏于B细胞等淋巴组织细胞，巨细胞病毒长期存在于髓系细胞，单纯疱疹病毒则常潜伏于感觉神经节。这个研究检测的是血液和呼吸道样本，因此仍可能漏掉仅发生于神经节、淋巴组织或其他器官的再激活。
值得注意的是，病毒检出率与新冠严重程度呈明显关联。EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒1型和指环病毒在病情更重的人群中更常见。在病程危重且住院超过28天的患者中，呼吸道检出巨细胞病毒与一年内死亡风险增加相关，鼻腔检出EB病毒或单纯疱疹病毒1型也显示出类似关联。
这种关联在控制年龄、性别和COVID-19严重程度后，仍伴随着一系列免疫变化。EB病毒再激活与IL-6、IL-10、CXCL10和CCL2等炎症因子升高相关；巨细胞病毒和单纯疱疹病毒也对应IL-18、CXCL9、CXCL10、CXCL11及TNF等变化。血液中活化的CD4阳性和CD8阳性T细胞增加，部分病毒还伴随氨基酸、脂质和肾功能相关代谢物改变。
在研究中，研究人员还发现，疱疹病毒再激活并没有与患者原有的免疫抑制状态或免疫抑制药物使用表现出稳定关联。换句话说，这种现象也出现在没有长期免疫抑制背景的患者中。它提示重病带来的免疫扰动本身就可能暂时突破对潜伏病毒的控制。
需要指出的是，病毒再激活发生在重症患者中，不能回答它究竟是原因还是结果。病情越严重，住院时间越长，接受机械通气、激素及其他治疗的机会也越多；这些因素均可能影响病毒活动。帝国理工学院免疫学家Danny Altmann在评论文章中指出，指环病毒可能参与疾病，也可能只是免疫系统疲惫或失调的“指示器”。
研究人员还分析了病毒重激活与长新冠的关系，他们根据出院后一年内的问卷，将参与者分成症状较少、以身体功能受损为主、以认知受损为主，以及身体和认知均受损的几组。急性期是否检出EB病毒或其他潜伏病毒，与后来进入哪一组没有显著关系。这意味着该研究并未证明急性期EB病毒再激活能够预测长新冠。
不过，在存在疲劳和身体功能受损的患者中，恢复期血液检出指环病毒转录本的比例约为29%；症状很少的一组约为14%。控制年龄、性别、急性期严重程度和免疫抑制用药后，关联仍然存在。指环病毒广泛存在于人群中，通常没有已知症状，长期以来常被视为免疫功能变化的“旁观者”。这个研究还发现，指环病毒的检出与中性粒细胞脱颗粒以及RNA加工、蛋白质翻译通路变化相关，为它可能参与炎症提供了一定的支持。
需要指出的是，我们不能基于这个研究得出“长新冠由潜伏病毒再激活造成”的结论。长新冠可能涉及新冠病毒持续存在、免疫失调、自身免疫、血管损伤、代谢异常和其他病毒活动等多条路径，不同患者也可能具有不同机制。
总的来说，这个研究揭示了慢性病毒再激活在新冠急性和长期后遗症中的普遍性与临床意义，挑战了“病毒再激活仅源于免疫抑制”的传统认知，证明在免疫功能正常的个体中，生理应激同样会触发这种病毒失调。此外，这些发现为预测新冠病程及开发针对性的抗病毒治疗策略，提供了重要的免疫学和代谢特征信号。
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参考文献：
Maguire, C., Chen, J., Rouphael, N. et al. Virus reactivation in acute and long COVID-19. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10740-z
本文作者丨BioTalker
