题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
转移是多数癌症死亡的主要原因，结直肠癌（CRC）也不例外，尤其是肝转移。既往大量研究证实，高脂饮食是结直肠癌明确的风险因素，可以重塑肠道干细胞状态，促进肿瘤发生。然而，尚不清楚膳食脂肪驱动结直肠癌转移的分子机制。
2026年9月24日，麻省理工学院（MIT）、哈佛医学院科研人员在" Science "期刊上发表了一篇题为" Ceramide synthesis mediates colorectal cancer metastasis through a YAP-driven regenerative program "的重磅研究。
研究显示，膳食脂肪通过增强肿瘤细胞内神经酰胺合成，激活YAP依赖的再生程序，驱动结直肠癌肝转移，且这种促转移状态具有持久性。此外，与原发肿瘤生长无关，即使原发肿瘤不长大也能转移。靶向神经酰胺合成通路，有望阻断结直肠癌转移。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队利用基因工程小鼠类器官、原位转移模型、患者肿瘤类器官，结合单细胞转录组等多组学技术，揭示了膳食脂肪驱动结直肠癌转移的分子机制。
研究首先在小鼠模型中证实，高脂饮食小鼠即使原发肿瘤大小未增加，仍能显著促进肝转移，缩短生存期。此外，即使在缺乏成熟B、T细胞的免疫缺陷小鼠中，这一现象依然存在，说明高脂饮食促进转移的机制不依赖于适应性免疫。
单细胞转录组分析显示，高脂饮食会特异性扩增一群特殊的肿瘤干细胞——YAP-DRhigh细胞，这群细胞高表达YAP靶基因和再生程序标志物，以Basp1为特征标记。
功能实验证明，这群细胞拥有极强的转移起始能力，选择性清除这些细胞，则能有效减少肝转移，但不影响原发肿瘤生长。
进一步脂质组学分析发现，高脂饮食诱导肿瘤细胞持续上调神经酰胺从头合成通路，神经酰胺是一类鞘脂分子，不仅是细胞膜的结构成分，更是调控细胞命运的信号分子。YAP-DRhigh细胞高表达神经酰胺关键合成酶Degs1，敲除Degs1会降低神经酰胺水平、抑制YAP信号，显著抑制肝转移。
膳食脂肪促进肿瘤神经酰胺合成，驱动结直肠癌肝转移（图源：参考文献）
值得注意的是，高脂饮食诱导的高神经酰胺状态具有持久性，即便后续切换普通饮食，肿瘤细胞依然具有高转移潜力。
在人类患者数据中，肥胖（BMI>30）的结直肠癌患者肿瘤中，Degs1、YAP靶基因表达显著更高，且更差的无病生存期相关。体外实验同样证实，棕榈酸处理肿瘤类器官足以增强转移潜力，而敲除Degs1则完全消除棕榈酸带来的促转移效应。
研究团队表示，这项研究刷新了我们对结直肠癌转移的理解，肿瘤不一定长得更大才会转移，靶向神经酰胺合成通路，有望在不缩小原发瘤的前提下阻断癌细胞转移，这是一种全新的抗转移策略，区别于传统杀伤肿瘤细胞的化疗思路。
综上，研究表明，膳食脂肪会增强肿瘤内的神经酰胺合成，激活YAP并启动再生转录程序，驱动结直肠癌肝转移，靶向神经酰胺合成，可能成为阻止结直肠癌转移的新策略。
以上，医诺维解读的这篇顶刊研究，论文本身就是国自然项目产出的成果，看完这篇研究，相信你也能感受到，好的科研项目，离不开扎实的本子。
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参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw8520
