1926年，广州农民运动讲习所内，毛泽东面对学员谈起洪秀全，留下了一句很有分量的话：“洪秀全的手段错了。”这句话并不是简单否定太平天国，而是把一个复杂的历史问题，落到了斗争方法和社会基础上。
太平天国声势极盛时，席卷大半个南方。1851年金田起义，1853年攻占江宁并改名天京，队伍迅速扩张，清王朝在长江流域的统治受到猛烈冲击。可声势越大，问题也越快暴露：一个能够推翻旧秩序的集团，未必能够建立稳定的新秩序。
青年时期的毛泽东，曾经对曾国藩评价很高。1917年8月23日，他在致黎锦熙的信中说，自己“独服曾文正”，认为曾国藩平定洪杨，“完满无缺”。此时的毛泽东，主要是从治军、用人和收拾残局的角度观察曾国藩，对洪秀全的政治意义还没有形成后来那样的认识。
这种判断，后来发生了变化。
随着马克思主义历史观的确立，毛泽东不再只看一场战争的胜负，也开始分析太平天国所处的时代。鸦片战争以后，中国逐步陷入半殖民地半封建社会，太平天国不只是一次改朝换代式的民变，它还承担了反封建、反外来侵略的内容。
1949年6月，毛泽东在《论人民民主专政》中，把洪秀全与康有为、严复、孙中山并列，称他们是中国共产党成立以前，向西方寻找真理的一批代表人物。这个评价，说明洪秀全在近代中国思想转型中的位置，已经得到重新审视。
不过，肯定历史作用，不等于忽略自身缺陷。毛泽东对太平天国的分析，始终带着一种冷静的解剖意味：它为什么能够迅速崛起，又为什么在内部矛盾和外部压力下迅速衰败？
洪秀全最明显的问题，是借用了不适合中国社会土壤的宗教形式。太平天国以基督教名义组织群众，却对教义进行了强烈改造，形成了具有自身政治目标的宗教体系。它反对孔教，冲击传统礼制，这在起义初期有助于打破旧秩序，但也使许多士绅、读书人和地方势力产生强烈排斥。
毛泽东在农民运动讲习所讲到这一点时，曾作过这样的判断：“反对孔教，提倡天主教，这是不迎合中国人的心理。”曾有学员追问：“难道反对旧礼教本身错了吗？”毛泽东的意思并非如此，关键在于，动员群众不能只看口号，还要考虑群众熟悉的文化习惯，以及能否形成更广泛的联合。
曾国藩恰恰抓住了这一点。他组织湘军时，极力强调名分、伦理和保卫地方秩序，把太平天国描绘成破坏传统纲常的力量。无论这种宣传有多少维护旧制度的成分，它确实迎合了相当一部分士绅阶层的心理，也为湘军募集兵员、筹集粮饷提供了便利。
更致命的矛盾，出现在领导权内部。
太平天国早期，洪秀全具有最高宗教和政治象征地位，杨秀清则在军事、行政和组织动员方面表现突出。两人的权力来源不同，彼此之间又缺少清晰、稳定的制度安排。一个依靠“天王”身份，一个掌握实际政务，时间一长，冲突几乎不可避免。
1856年的天京事变，成为太平天国由盛转衰的关键节点。杨秀清被杀，韦昌辉随后遭诛，石达开率部出走，大量骨干力量损失。毛泽东后来谈到这一段时，强调一个队伍不能形成多头领导。若最高权威与实际指挥之间长期对立，再大的声势也经不起内部消耗。
战略判断同样重要。
1853年太平军攻占南京后，选择定都天京，建立了相对稳定的统治中心。这一决定有利于取得粮食、人口和行政资源，却也使队伍从不断进攻的状态，转向经营城市、守卫据点。北伐军孤军深入，西征与天京周边作战又牵制了大量兵力，太平天国逐渐失去了早期的机动优势。
毛泽东讲战略，常强调抓住主要矛盾和中心任务。太平军占领南京时，清王朝并没有被击垮，决定全局的力量对比仍在变化。此时若过早把重心放在建都、分封和内部秩序上，就等于把一场尚未结束的战争，当成了已经完成的胜利。
1856年以后，太平天国虽仍控制大片地区，却已难以恢复金田起义和定都天京初期的组织活力。外有清军围攻，内有将帅离散，后来又遭到外国武装力量的介入。1864年7月，天京陷落，洪秀全已于两个月前去世，太平天国的主要政权由此覆灭。
毛泽东对洪秀全的评价，正是在肯定与批评之间展开的：承认其反封建、反侵略的历史作用，也指出宗教手段、权力安排和战略选择上的严重失误。1951年太平天国起义一百周年前后，相关纪念活动得到重视；1944年，他还曾建议郭沫若总结太平军经验。对这段历史的关注，并不在于替洪秀全辩护，而在于弄清一支队伍怎样兴起，又怎样因内部失序和判断失误走向失败。