恶性高血压（MHT）是一种血压过度升高和疾病进展加速的高血压急症。其特征包括急性微血管损伤和自动调节功能衰竭，可影响视网膜、大脑、心脏、肾脏和血管树，须在数小时内降低血压，以减轻患者的风险。绝对的血压水平和升高速度决定了靶器官损害的风险。尽管抗血管生成和免疫抑制治疗也可引发高血压急症，降压方案依从性差仍然是MHT最常见的原因。根据患者临床表现，可采用肠外或口服治疗开始降压。目前，MHT的循证结局数据不足。有效的治疗科改善MHT患者预后；然而，患者发生心血管和肾脏不良结局的风险仍然较高。近期，发表于J Am Coll Cardiol的综述对MHT相关病因、病理生理学、相关检查、治疗、预后及挑战等内容进行了详细介绍。本文将要点内容进行整理，以飨读者。
恶性高血压概述
MHT最初被定义为同时存在重度高血压和双侧视网膜病变。相关研究表明，在药物治疗无效的情况下，重度高血压合并晚期视网膜病变（视网膜出血和棉绒斑伴或不伴有视乳头水肿）患者的生存期有限。
有效的降压药物和监测心血管疾病（CVD）风险的筛查方法的出现，极大地改善了MHT的预后。但因其危及生命的靶器官损害进展，MHT仍应被视为一种紧急情况。
与MHT相关的视网膜病变是其他血管损伤的重要指标，可能并存急性肾损伤和血栓性微血管病变（TMA）。由于全身微循环损伤是MHT的病理特征，且急性肾损伤患者可能没有视网膜病变，“急性高血压微血管病变”可能更具信息性。
1.病因及触发因素
√尚无特定的血压阈值可用于定义MHT。大多数情况下，舒张压在120 mmHg以下，MHT很少发生。原则上，只要刺激足够强大和持续，任何导致血压急剧升高的诱因均可引起MHT。
√继发性高血压（包括肾动脉狭窄、盐皮质激素过多和嗜铬细胞瘤）与MHT相关，但作为单一病因的情况不常见。
√最近发现，细胞毒性和抗血管生成药物也与重度高血压和TMA相关。抗血管生成药物（血管内皮生长因子和酪氨酸激酶抑制剂）和免疫抑制剂，包括钙调磷酸酶抑制剂，与重度高血压的发生相关。相关病例报告和病例系列研究表明这些药物与MHT和可逆性后部脑病综合征（PRES）的发生相关。
√MHT病理生理学涉及直接血管收缩效应和内皮损伤，从而导致重度高血压伴或不伴TMA。
√MHT与IgA肾病和其他肾脏疾病（包括肾小球肾炎）相关，但因MHT相关肾衰竭常伴有蛋白尿和血尿，因此在急性期很难区分。
➤大多数MHT患者有血压控制不佳或未经治疗的原发性高血压病史。常规口服药物依从性差和突然停药（尤其是抗交感神经药物）可导致重度高血压。然而，尽管许多高血压患者的血压未得到控制，但进展为MHT情况并不常见。
➤在直接升高血压的因素中，肾素-血管紧张素系统（RAS）和补体系统的遗传变异可能导致血管损伤并促进进展为MHT。
2.病理生理学
➤实验证据表明，MHT多为血管紧张素介导的高血压类型，伴有显著RAS激活。RAS激活程度高度可变，并与血管损伤的严重程度和TMA的存在相关。RAS激活已被证明是由缺血性肾病和高血压引起的血管损伤触发的继发事件（图1）。
➤MHT的特征是小动脉的肌内膜增生，以及纤维蛋白（和其他血清蛋白）通过坏死的血管壁渗漏引起的纤维蛋白样坏死。在肾脏中，传入小动脉的肌内膜增厚导致管腔狭窄和RAS激活，进一步升高血压，加重血管损伤（图2）。
图2 肾活检（47岁女性）伴MHT、肾功能不全和TMA
注：镜下可见肌内膜增生伴纤维蛋白样坏死、小动脉近端闭塞（箭头）、肾小球缺血性皱缩伴肾小囊腔增宽（*）。
➤虽然RAS激活通常与MHT存在因果关系，但血管紧张素II介导的醛固酮分泌和交感神经激活进一步加速了血压升高。实验性证据表明黏附分子明显上调，随后单核细胞和巨噬细胞浸润。在MHT诱导的血管损伤中，一个关键调节因子是核因子-kB（NF-kB）。作者发现，无论是降压治疗还是直接抑制NF-kB（黏附分子和促炎细胞因子的关键调节因子），都可以减轻MHT相关的血管改变和炎症。
➤免疫细胞（包括单核细胞、淋巴细胞及其衍生的细胞因子）内流在多大程度上促进了MHT的进展尚不清楚。实验性研究提示，淋巴细胞和单核细胞在高血压、血管重构和内皮功能的发展中发挥因果作用。在MHT患者的肾活检中，有明显的单核细胞内流和补体激活增加的证据，提示抗炎治疗可能减轻MHT诱发的肾损伤。
相关检查
➤MHT是一种需要立即降压的高血压急症；然而，其检查不应以任何方式延误治疗。病史和体格检查应包括仔细检查靶器官损害和各种可识别的高血压病因特征。
表1 相关检查
注：BNP，B型利钠肽；eGFR，估算的肾小球滤过率；LDH，乳酸脱氢酶；TTE，经胸超声心动图。
1.眼底镜检查
➤眼底镜检查对所有疑似MHT患者均有帮助。然而，MHT患者可能无视网膜病变，而存在其他靶器官损害，包括脑、心脏和肾脏。眼底镜还可用于鉴别MHT相关的TMA与血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征相关的TMA。
2.急性肾功能衰竭伴少尿
➤急性肾功能衰竭伴少尿可能是主要表现。60% -70%的病例有肌酐升高，提示进行性肾功能障碍伴RAS过度激活。在急性期，MHT引起的肾损伤与其他原因引起的肾损伤通常难以鉴别。
3.低钾血症
➤尽管存在肾损伤，但大约50%的MHT患者中观察到低钾血症。它是由肾缺血引起的肾素-血管紧张素-醛固酮级联激活引起的。低钠血症通常是由于血管紧张素II药物刺激抗利尿激素（ADH）分泌过多的结果，且可能很严重。
4.相关实验室检查
➤实验室检查应包括全血细胞计数和外周涂片、LDH、结合珠蛋白和纤维蛋白原，以排除TMA。TMA可能包括许多具有微血管病溶血性尿毒症、血小板减少症和器官损伤的急性综合征，如血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征。
5.其他
➤高血压脑病伴或不伴PRES可通过颅脑磁共振成像（MRI）进行诊断。
➤TTE可取代心电图作为主要的MHT评估工具。
➤心脏MR、N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）和肌钙蛋白可能有助于评估心功能障碍和/或损害程度。
➤继发性高血压的检查应推迟至患者临床稳定之后。
表2 考虑MHT的5种情况
MHT管理
➤MHT的管理主要取决于是否伴有重要靶器官损害。
➤当患者存在缺血性和出血性卒中、高血压性脑病、主动脉夹层、急性心力衰竭、急性冠脉综合征和子痫前期等情况时，降压治疗应迅速；应在严格的血流动力学监测下通过静脉用药控制血压，首选在冠心病监护病房或重症监护病房进行治疗。
➤由于MHT患者表现出大脑自动调节功能受损，并有脑血管灌注不足的风险，因此治疗面临在不损害脑循环的情况下降低血压的挑战。
图3 各种临床情况下MHT患者的血压控制策略
表3 临床管理问题
➤最近的高血压指南提倡使用静脉降压治疗，其目标是在最初几个小时内将平均血压降低不超过25%，以避免脑灌注不足。根据可获得性，拉贝洛尔、尼卡地平、硝酸甘油、依那普利拉、非诺多泮、肼苯哒嗪和乌拉地尔是常用的静脉降压药。在缺乏发病率和死亡率结局数据的情况下，暂无证据表明患者更倾向于使用其中一种药物。24-48h后，可缓慢开始口服降压药，并逐渐减量静脉用药。
➤在45%的病例中，患者可能表现为重度高血压和晚期视网膜病变，但无急性靶器官损害体征（无有症状的心力衰竭、TMA和肾损伤-KDIGO 3期或更高）。对于这些患者，可考虑在未接受静脉治疗的情况下开始快速滴定口服治疗。
➤MHT早期应用RAS抑制剂可减少器官损害和肾功能恶化。治疗应从小剂量开始，在能耐受的情况下每6小时增加1次剂量。或者，可以开始使用长效钙通道阻滞剂治疗。需在血压升高后≥2日对患者进行监测，以防止血压急剧下降。短效药物，如舌下含服硝苯地平，因其不可预知的作用而禁用。应避免所谓的可乐定负荷，因为可乐定的不良反应（如昏睡、意识模糊和嗜睡）可能被误解为MHT脑病。
➤关于MHT中口服治疗的最佳血压目标，目前尚无具体数据。建议在最初几小时内将平均血压降低＜25%，并考虑在随后24-48小时内进行后续调整。
➤当患者入院接受静脉治疗时，通常首选动脉内监测，因为过高的血压值触发的反复振荡血压测量会让患者感到不适，并经常产生错误警告。
➤无论采用何种治疗模式，在住院期间将血压降至可接受但非正常水平已达成共识。应与患者讨论出院时低血压的风险，并提供相应的指导。
预后
➤尽管降压药物有效，MHT患者发生心血管和肾脏并发症的风险仍然增加。在波尔多队列中，18%患终末期肾脏病、主要心血管事件或在4年后死亡。在阿姆斯特丹队列中，中位随访67个月后，15%死亡，24%需要肾脏替代治疗。两个队列的平均年龄均为40-50岁。
➤就诊时的肾功能障碍程度和随访期间的血压水平是肾衰竭的主要预测因素，这强调了良好血压控制的重要性。在少尿性肾功能衰竭、肾脏大小正常和有TMA证据的MHT患者亚组中，适当控制血压后受损的肾功能可能恢复。
➤在社会经济地位低下的地区，MHT的死亡率尤其高；这些地区高血压筛查、降压治疗可及性和依从性均欠佳。
➤鉴于降压药物在预防MHT及其心血管和肾脏并发症方面的有效性，在一般人群中提高对高血压的认识、治疗和控制不仅会减少CVD负担，也将减少MHT负担。保证治疗的依从性对于避免终末器官功能恶化和预防MHT复发至关重要。
当前的观点和挑战
➤MHT作为血管紧张素介导的一种高血压极端表型，无论从患者还是研究的角度都很有意义。
➤当前的MHT治疗手段主要基于共识和病理生理学推荐。仍缺乏MHT相关结局证据。通过在重症监护病房进行及时的降压治疗，患者短期生存率明显提高；临床试验正在评估口服治疗对病情较轻病例是否安全有效。
➤此外，限制靶器官损害的其他治疗策略，包括抗凝、抗炎或抗纤维化治疗，仍有待探索。急性期后仍有许多问题，包括降血压治疗的阈值、过渡到口服治疗以及后续监测。
参考文献
1.Boulestreau R, Śpiewak M, Januszewicz A, et al. Malignant Hypertension:A Systemic Cardiovascular Disease: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 30;83(17):1688-1701. doi: 10.1016/j.jacc.2024.02.037. PMID: 38658108.
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