撰文 | 宋文法
氨基酸是构成蛋白质的基本组成单位，也是人体组织的重要构成部分，扮演着细胞信号传导、酶活性调节、免疫功能等多种生理功能的角色。
苏氨酸，是人体必需氨基酸，它在蛋白质合成和细胞功能中起着重要作用，人们通常可以通过饮食摄入苏氨酸，尤其是在富含蛋白质的食物中，如禽类、鱼类、肉类、奶制品、豆类和坚果等。
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，平均生存期不到2年，严重威胁人类的健康。GBM患者未能治愈的原因有很多，包括存在胶质母细胞瘤干细胞（GSC），GSC是一种对放疗和化疗表现出耐药性的干细胞群。
近日，中山大学、匹兹堡大学的研究人员在"Nature Cancer"期刊上发表了一篇题为" Threonine fuels glioblastoma through YRDC-mediated codon-biased translational reprogramming "的研究论文。
该研究显示，膳食中高水平的苏氨酸，会促进胶质母细胞瘤干细胞蛋白质合成，加速肿瘤生长，而在饮食中限制苏氨酸摄入量，可以抑制肿瘤增殖和生长，并增强抗癌效果。
在这项研究中，研究人员首先在胶质母细胞瘤小鼠模型中分析了GSC的蛋白质合成速率，发现胶质母细胞瘤中的GSC具有较高的翻译率，并且在体外实验中也表现出加速翻译，表明胶质母细胞瘤干细胞蛋白质合成速度更快。
众所周知，tRNA（转运RNA）修饰的失调在翻译调节和癌症进展中发挥重要作用，研究人员通过CRISPR敲除筛选，确定了YRDC是GSC中最重要的tRNA修饰剂。此外，YRDC对于GSC的翻译至关重要。
YRDC是最重要的tRNA修饰剂
进一步研究发现，YRDC催化tRNA上t6A（tRNA上N6-苏氨酰氨基甲酰基腺苷）的形成，YRDC通过t6A发挥作用，来调节GSC中的蛋白质翻译，而靶向YRDC会减少tRNA上的t6A，YRDC耗尽的GSC表现出较慢的翻译速度。
从机制上讲，苏氨酸在GSC中积累，通过YRDC促进t6A形成，并改变蛋白质组以支持具有ANN密码子偏倚的有丝分裂相关基因。
苏氨酸起到什么作用呢？
研究发现，苏氨酸是YRDC的重要底物，可以动态调节t6A水平。当补充苏氨酸时，增加了t6A，并促进蛋白质合成，相比之下，限制苏氨酸则降低了t6A，同时减少蛋白质合成。
这表明，苏氨酸水平与t6A合成和蛋白质翻译速率之间，存在浓度依赖性关系，高水平的苏氨酸可以通过YRDC和t6A促进胶质母细胞瘤干细胞蛋白质合成，加速肿瘤生长，从而加剧肿瘤的侵袭性。
苏氨酸动态调节t6A水平
最后，研究人员分析了靶向YRDC或饮食限制苏氨酸，是否可以抑制肿瘤的生长。
结果发现，靶向YRDC，可以减少肿瘤的生长，YRDC的缺失会减少肿瘤细胞的有丝分裂，小鼠的生存期延长。然而，目前还没有直接针对YRDC的抑制剂。
饮食限制苏氨酸分析发现，与对照饮食相比，限制苏氨酸饮食的小鼠表现出肿瘤体积减小和生存期延长，与体外效果一致，限制苏氨酸在体内通过YRDC，抑制t6A形成，抑制肿瘤蛋白合成，并减少肿瘤细胞周期进程。
饮食限制苏氨酸抑制肿瘤生长
不仅如此，苏氨酸限制联合化疗药物，可以增强化疗的疗效，并延长了小鼠的存活率，表明苏氨酸限制饮食可以增强靶向治疗的效果。
限制苏氨酸增强化疗效果
综上，研究表明，胶质母细胞瘤中的癌症干细胞具有高翻译率，是由YRDC和苏氨酸介导的t6A驱动的，饮食限制苏氨酸可以抑制t6A水平，从而抑制肿瘤蛋白合成，降低肿瘤生长，并可以联合化疗药物增强抗癌效果。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s43018-024-00748-7
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