Cell：李伟/胡宝洋/周琪团队开发靶向蛋白降解新技术SPYTAC，穿越血脑屏障清除Aβ，安全治疗阿尔茨海默病|介导|免疫性疾病|多肽|细胞|胡宝洋|阿兹海默症|阿尔茨海默病|靶向蛋白降解

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（AD）影响着全球约 5700 万人，是导致痴呆症的首要原因。其病理特征——淀粉样斑块和神经原纤维缠结，导致认知能力逐渐衰退。β-淀粉样蛋白（Aβ）被确定为核心斑块成分，从而提出了淀粉样级联假说，该假说认为，大脑中 Aβ 异常积聚是阿尔茨海默病发病机制的核心驱动因素。因此，针对 Aβ 的治疗已成为药物研发的主要方向。

近期，抗 Aβ 免疫疗法的临床试验结果表明，在阿尔茨海默病的早期阶段，降低大脑内 Aβ 能够减缓病情发展。然而，该治疗可能会引发人类患者和小鼠模型的脑部炎症以及淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），而减轻 ARIA 的努力往往又会降低疗效。

因此，迫切需要能够选择性且有效地降解 Aβ 并将抗体相关不良反应降至最低的方法。

2026 年 3 月 4 日，中国科学院动物研究所李伟研究员、胡宝洋研究员和周琪院士团队，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Efficient amyloid-β degradation in Alzheimer’s disease using SPYTACs 的研究论文。

清除大脑中异常的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积是治疗阿尔茨海默病（AD）的一种很有前景的策略，然而，目前的抗 Aβ 免疫疗法由于不良反应频发，引发了安全性方面的担忧。细胞外靶向蛋白降解（eTPD）为安全高效清除致病蛋白提供了一种新途径。

该研究开发了一种下一代 eTPD 平台——可编程合成多肽介导的溶酶体靶向嵌合体（SPYTAC），其基于完全合成的双特异性多肽，利用低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1），SPYTAC 能够有效地促进细胞外蛋白的靶向降解，并实现跨血脑屏障的转胞吞作用。在体内给予 SPYTAC 能有效降低 5×FAD 阿尔茨海默病小鼠模型在前驱期和症状期的外周和脑内 Aβ 负荷，减轻突触损失，并改善认知功能。与传统免疫疗法相比，SPYTAC 治疗显示出更少的副作用（包括脑内出血和炎症）。

SPYTAC 具有高度模块化和可基因编码的优点，能够靶向定制的致病蛋白，这突显了其在由致病蛋白驱动的多种疾病中的治疗多样性和转化潜力。

以LYTAC为代表的细胞外靶向蛋白降解（eTPD）技术是一种新兴策略，用于清除病理性的细胞外蛋白和膜蛋白。通过利用双特异性生物制剂或小分子，eTPD 平台能够通过受体介导的溶酶体转运来降解有害的靶蛋白。在体内，eTPD 制剂能够加速致病蛋白质的外周清除。然而，目前的 eTPD 制剂在血脑屏障（BBB）中的渗透性不佳，这限制了它们在神经退行性疾病中的应用。

与基于抗体、融合蛋白、核酸适配体和小分子的 eTPD 相比，基于多肽的平台设计和合成更简单，生产成本更低，且具有更出色的血脑屏障穿透能力。此外，与抗体类药物不同，抗体类药物的 Fc 结构域能够与 Fc 受体（FcR）结合并引发促炎反应和突触消除，而基于多肽的系统不含 Fc 结构域，因此可避免 FcR 介导的免疫激活。

在这项最新研究中，研究团队开发了可编程合成多肽介导的溶酶体靶向嵌合体（SPYTAC）作为基于多肽的 eTPD 平台，用于降解阿尔茨海默病中的细胞外 Aβ。研究团队选择低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）以实现受体介导的内吞作用和跨细胞转运穿越血脑屏障（BBB）。LRP1 的持续循环以及其在包括肝脏和大脑在内的多种组织中的广泛表达，使得外周和大脑中细胞外 Aβ 的协调降解成为可能。

在模块化和合成简约性的指导下，研究团队通过将靶向 LRP1 的多肽与靶标结合肽连接，设计出了一种嵌合肽。鉴于 Aβ 在阿尔茨海默病发病机制中的核心作用以及针对 Aβ 清除方法在临床上的成功，研究团队开发了 SPYTAC 以直接应对阿尔茨海默病的病理变化。

研究团队进一步证明，SPYTAC 介导的 Aβ 降解在 5×FAD 阿尔茨海默病小鼠模型的前驱期和症状期均具有体内有效性和安全性。SPYTAC 治疗显著改善了认知功能和学习行为，同时减少了脑淀粉样血管病（CAA）相关微出血和炎症。