HER2阳性是晚期胃癌的关键分子亚型，自ToGA研究确立曲妥珠单抗联合化疗的一线标准地位以来，抗HER2治疗显著改善了患者生存，但临床仍存在两大核心困境：一是化疗相关的骨髓抑制、胃肠道毒性等不良反应，使得老年、体能状态差的患者对化疗耐受性较差，可能造成治疗中断，并降低患者生活质量；二是多数患者会在1年内出现曲妥珠单抗耐药1-2，PI3K/AKT通路的异常激活是产生曲妥珠单抗耐药的主要机制，旁路激活导致的靶向失效始终是治疗难点2-3。
近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗已广泛应用于胃癌临床，抗血管靶向治疗可显著放大免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用。但在HER2阳性胃癌人群中，抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能否协同抗HER2治疗与免疫治疗、其深层作用机制如何，始终缺乏系统阐释。
近期，《Cancer Biology & Medicine》发表的一项研究围绕小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）TKI展开从基础到临床的全维度探索，首次系统揭示其通过IL-6-gp130-PI3K通路增强HER2靶向免疫治疗的双重机制，为不耐受化疗的HER2阳性晚期胃癌患者接受“免疫+抗HER2+抗血管生成” 去化疗方案提供了坚实的理论依据与初步临床证据4。
协同抑瘤：小分子VEGFR-2 TKI强化抗HER2治疗的体内外效应
为探讨小分子VEGFR-2 TKI能否协同增强曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌细胞的抗肿瘤效应，在HER2高表达细胞系（NCI-N87、SNU-216）中评估了其联合曲妥珠单抗的协同抗肿瘤活性。结果显示，VEGFR-2 TKI与曲妥珠单抗单药均可抑制肿瘤细胞增殖、克隆形成、DNA合成与迁移能力，并诱导细胞周期G0/G1期阻滞；二者联合后，上述抑制效应得到进一步放大，作用强度优于对照组、单药组及HER2敲低组(图1A-C)。
通路层面的探索发现，两种药物均可下调PI3K/AKT与JAK2/STAT3通路的关键蛋白磷酸化水平，联合治疗对通路的抑制作用显著强于对照组、单药组及HER2敲低组（图1D）。后续功能回补实验进一步明确了核心通路地位：使用PI3K激动剂可几乎完全逆转两种药物的抑瘤效应，而JAK2激动剂仅能部分缓解药物抑制作用，证实PI3K/AKT/STAT3轴是二者发挥协同作用的核心信号枢纽。
在裸鼠移植瘤模型中，该结论得到体内验证：联合治疗自第12天起即抑制肿瘤生长（单药组自第16天）（图2A），且联合组的肿瘤组织微血管密度（MVD）下降幅度显著优于各单药组及对照组（图2B），提示小分子VEGFR-2 TKI可通过抑制血管生成在体内增强曲妥珠单抗抗肿瘤作用。
图1. 小分子VEGFR-2 TKI可增强曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌的体外抑制作用
图2. 小分子VEGFR-2 TKI可增强曲妥珠单抗对BALB/c-nu移植瘤模型中HER2阳性胃癌的抑制作用
机制核心：IL-6-gp130-PI3K轴介导耐药逆转与靶向增效
为明确小分子VEGFR-2 TKI增敏曲妥珠单抗的深层机制，研究团队基于GEO公共数据集开展生物信息学分析。最终锁定IL-6是药物调控的核心差异细胞因子，并完整解析了整条调控轴的作用模式。
研究证实，HER2激活可诱导肿瘤细胞IL-6分泌增加；IL-6可上调HER2阳性胃癌细胞gp130表达，进而促进PI3K p85α、HER2向gp130复合物募集，直接激活PI3K/AKT/STAT3通路，最终驱动肿瘤增殖、侵袭并导致曲妥珠单抗耐药。这一IL-6/gp130介导的旁路激活，正是HER2阳性胃癌靶向治疗耐药的重要机制之一。
而小分子VEGFR-2 TKI可通过下调肿瘤细胞IL-6表达，减少gp130的表达与复合物形成，从上游阻断PI3K/AKT/STAT3通路的异常激活，从而逆转曲妥珠单抗耐药，实现靶向层面的协同增效。TCGA队列中44例HER2阳性胃癌样本的分析进一步验证，IL-6表达与血管生成评分、VEGFR2表达呈正相关。
这一发现突破了 “抗血管药物仅作用于血管内皮” 的传统认知，证实其可直接调控肿瘤细胞的致癌信号通路，为其与免疫联合的机制解释埋下伏笔。
重塑微环境：小分子VEGFR-2 TKI+抗HER2+免疫检查点抑制剂三联方案更强抑瘤
在人源化造血干细胞-肿瘤细胞系异种移植（hHSC-CDX）模型中，研究进一步探索了 “小分子VEGFR-2 TKI+曲妥珠单抗+免疫检查点抑制剂” 三联方案的疗效与免疫调控机制，还原人类肿瘤免疫微环境的应答特征。
结果显示，相较于“抗HER2+免疫” 或 “抗血管+免疫” 的双药组合，三联方案对肿瘤生长的抑制作用更优，起效时间更早、抑瘤强度更高(图3A)。对应的肿瘤微环境分析揭示了三重免疫重塑效应：
1. 血管正常化：双药组合肿瘤MVD低于对照组，相较于对照组与各双药组，三联组MVD进一步显著下降(图3B)；
2. 免疫抑制组分减少：从对照组、双药组到三联组，M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAMs）、调节性T细胞（Tregs）逐步降低，免疫抑制指数降低；
3. 效应免疫功能增强：从对照组、双药组到三联组，CD8⁺T细胞占比逐步升高，亚群分析提示细胞毒性CD8⁺T细胞数量上升，耗竭型CD8⁺T细胞相应减少(图3C-I)。
图3. 小分子VEGFR-2 TKI增强人造血干细胞荷瘤模型（hHSC-CDX）中HER2阳性胃癌的靶向免疫治疗效果
研究进一步验证，在三联方案基础上加入IL-6受体单抗托珠单抗，四药联合的抑瘤作用可进一步放大。这提示在靶向治疗与免疫检查点抑制剂联合的基础上，阻断IL-6信号可进一步协同增效。结合前述IL-6/gp130/PI3K调控轴的机制发现，IL-6通路在联合策略中同时介导信号通路抑制、血管生成调控与免疫微环境重塑。
真实世界验证：三联去化疗方案为不耐受化疗的HER2阳性晚期胃癌患者带来治疗希望
基于充分的临床前证据，研究团队进一步在 3例无法耐受/拒绝化疗的晚期HER2阳性胃癌患者中验证了去化疗联合方案的临床价值。
3例患者均为IV期HER2阳性胃癌，因化疗后严重骨髓抑制、合并肝硬化、个人拒绝化疗等原因，无法接受标准化疗，转而接受 “小分子VEGFR-2 TKI+抗HER2+免疫检查点抑制剂” 的无化疗方案。临床结果显示：
1例一线免疫联合抗血管进展的患者，二线接受三联方案治疗3周期后影像学评估达部分缓解，无进展生存期达6.9个月，总生存期19.5个月；
1例合并肝硬化、化疗后骨髓抑制的老年患者，接受三联方案后疾病稳定达11个月；
1例15周期含化疗方案治疗后进展的患者，通过三联方案治疗2周期后靶病灶直径总和缩小7%，疗效评估疾病稳定。
这些真实世界病例进一步证实，对于无法耐受化疗的HER2阳性晚期胃癌患者，去化疗的 “抗血管+抗HER2+免疫” 联合模式具备确切的疾病控制潜力。
小结与展望
该研究系统阐明小分子VEGFR-2 TKI增强HER2阳性胃癌靶向免疫治疗的机制——通过抑制IL-6/gp130/PI3K轴逆转曲妥珠单抗耐药，同时重塑肿瘤免疫微环境，为“抗血管+抗HER2+免疫”去化疗方案提供了理论依据。而HER2与IL-6之间的相互调控支持托珠单抗进一步提升HER2阳性胃癌靶向免疫治疗疗效。研究结果提示托珠单抗联合小分子VEGFR-2 TKI在HER2阳性胃癌靶向免疫治疗中具备潜在应用价值，尤其适用于无法耐受化疗的老年患者。
然而，从机制验证迈向临床转化仍面临挑战：小分子VEGFR-2 TKI调控IL-6信号的确切分子机制尚待阐明；跨癌种分析推导、小样本动物实验及仅3例的临床验证，均需更大规模前瞻性研究加以确认。展望未来，随着抗血管+抗HER2+免疫三联治疗模式的探索推进，该去化疗方案有望为老年及化疗不耐受的HER2阳性胃癌患者提供新的治疗选择。
审批编号：CN-189986
有效期至：2027-02-05
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参考文献
1. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.
2. Zuo Q, Liu J, Zhang J, et al. Development of trastuzumab-resistant human gastric carcinoma cell lines and mechanisms of drug resistance. Sci Rep. 2015 Jun 25;5:11634.
3. Ter Veer E, van den Ende T, Creemers A, et al. Continuation of trastuzumab beyond progression in HER2-positive advanced esophagogastric cancer: a meta-analysis. Acta Oncol. 2018 Dec;57(12):1599-1604.
4. Tian R, Sha Z, Zhang S, et al. Apatinib enhances targeted immunotherapy via the IL-6-gp130-PI3K pathway in HER2-positive gastric cancer. Cancer Biol Med. 2026 Jul 20:j.issn.2095-3941.2025.0687.
撰写：Merlee
审校：Amaia
排版：Yvonne
执行：Atai
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