近日，中山大学附属第一医院生殖医学中心应用纳米孔测序PGT技术（俗称“三代试管婴儿”）成功阻断1例新发嵌合面肩肱型肌营养不良症（FSHD，也被称为“小飞侠”）遗传，帮助孕妇顺利产生下一名健康宝宝。
根据公开文献检索，这是全球首例通过该技术成功阻断FSHD遗传的病例，标志着中山一院生殖医学中心三代试管婴儿技术的临床应用又一次取得新的突破，在阻断单基因遗传病、预防出生缺陷领域再上新台阶。
肢体无力、寻医无果
基因检测查出罕见病
6年前，何先生（化名）发现自己双上肢体乏力，活动时想要抬起双手臂都困难。随着时间推移，他的病情加重，出现左下肢无力症状，身体外形也逐渐起了变化，双侧肩胛骨突出明显，变成了“翼状肩”，并伴有左下肢腓肠肌萎缩，何先生的生活及心理都受到了极大打击。
他四处寻医问药未果，做了各种检测也未能明确这怪异疾病的具体原因，详细追问包括父母在内的众多家族中人也未见有类似情况。2022年，几经辗转的何先生与颜女士（化名）夫妇一同来到中山一院生殖医学中心寻求帮助，希望能够生育一名健康的宝宝。
医护人员详细了解、分析情况后，认为何先生的症状源自于基因异常的可能性最大。生殖医学中心PGT实验室人员抽丝剥茧，通过全基因组光学图谱技术发现何先生4号染色体上存在三种D4Z4重复单元的次数，其中一种为小于10次的重复单元缺失（正常人重复次数应为两种，且均应该大于10次）。他的真正病因终于水落石出，原来是患有面肩肱型肌营养不良症。
什么是面肩肱型肌营养不良症？
面肩肱型肌营养不良症（FSHD），是一种罕见的遗传性进行性神经肌肉疾病，通过常染色体显性遗传，发病率为1/8300-1/15000。根据遗传因素不同，可分为FSHD1和FSHD2两种类型。
FSHD的临床表现为面部肌肉、上肢和上肢带肌的非对称性进行性萎缩，一般会出现微笑困难、上肢不能平举、肩胛翼状突出等，疾病可逐渐累积下肢肌肉，约20%患者需要依靠轮椅生活。
目前，FSHD尚无有效的治疗方法，患者夫妇生育时，孩子的发病风险高，因此三代试管婴儿技术或产前诊断是有效的预防途径，而成功构建单体型连锁分析是准确进行胚胎植入前单基因遗传病检测的前提。
在此病例中，由于FSHD致病基因结构非常复杂，且何先生家系仅有一位患者携带变异，胚胎检测无法使用外周血或产前诊断FSHD的常规技术，且难以构建疾病新发患者的单体型。中山一院生殖医学中心基于纳米孔测序技术超长读长的特性，成功构建出了患者FSHD缺失重复单元所在的致病单体型。
个性化PGT技术助孕
产妇成功诞下健康宝宝
在明确了致病原因后，专家对他们的整体情况进行评估后，制定了周全的PGT检测方案以及助孕治疗方案。颜女士经过促排卵、体外受精、胚胎培养等一系列助孕治疗，最终获得8枚优质胚胎。实验室人员通过严密设计的个性化纳米孔测序PGT检测方案，发现其中6枚胚胎不携带父亲来源的致病单体型，是可以进行移植的胚胎。
专家进行个性化PGT检测
3个月后，生殖中心医生为颜女士选择了其中一枚正常胚胎进行移植，颜女士成功获得妊娠。在她孕17周时，胎儿医学中心医生通过羊水穿刺为胎儿进行了FSHD的产前诊断，全基因组光学图谱结果提示胎儿D4Z4重复数目正常。今年4月，在医护人员精心治疗和关怀下，颜女士剖宫产诞下了一名健康的足月宝宝。
什么是纳米孔测序技术？
纳米孔测序技术，是一种基于电信号测序的长读长测序技术，其最大的特点就是单分子测序，测序过程实现了对每一条DNA分子的单独测序，主要利用其对DNA长读长测序能力，使得它能够跨越基因组中的重复区域或特殊结构区域，为结构变异和基因组组装提供了更准确的数据；同时可以直接检测碱基修饰，识别DNA上的化学修饰，如甲基化，这对于理解基因表达调控和疾病机制非常重要。
目前，越来越多的医学临床及科研项目已开展应用长读长测序技术，研究致病基因变异未知的遗传疾病。在生殖遗传方向上，为需要不孕不育诊断、遗传病检测、胚胎植入前遗传病检测等的患者提供长读长测序，特别是一些无先证者或者参考家系成员、新发突变家系，以及一些常规短读长测序技术难以检测到的变异类型，如：染色体结构变异、重复序列区域、等位基因的定相和高度同源的基因组区域的区分等，可以进一步提高遗传病的检出率，为患者明确遗传病因，指导更精准的诊疗。同时，也能够实现对明确诊断的基因变异位点进行胚胎植入前阻断，降低生育风险，助力生育健康新生命。
中山一院生殖医学中心是中国大陆最早开展胚胎植入前遗传学诊断技术的单位，一直在试管婴儿技术的临床应用和基础研究前沿探索，为患者提供了全方位、高水平、个性化的医疗服务。目前，生殖医学中心已成功应用基于纳米孔测序的PGT技术对4例FSHD患者家系构建单体型分析，并成功对2名FSHD患者的胚胎进行检测，1名已经生育了健康宝宝，另1名正在妊娠中。
采写：南都记者 王诗琪 通讯员 梁嘉韵
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