百日咳指南来了！执笔专家解读：不推荐大环内酯类为一线药物|大环内酯|抗菌药|治疗|百日咳指南|磺胺|舒巴坦|药品说明书

*仅供医学专业人士阅读参考

邀请指南执笔专家曾玫、夏君教授在线解疑答惑

整理：垣衣

4月19日，《中国百日咳诊疗与预防指南（2024版）》（以下简称“指南”）于《中华医学杂志》重磅发布。围绕百日咳的诊疗与预防相关等12个问题，形成了相应的推荐意见。

今年国内的百日咳再现引起高度关注，据国家疾病预防控制局数据显示，我国1-3月份累计报告百日咳病例数已超过去6年的总和。“医学界儿科频道”借此指南发布之际，邀请指南执笔专家复旦大学附属儿科医院曾玫教授和宁波诺丁汉大学夏君教授做客医学界《执笔者说》直播间，为大家解读指南重点内容。

直播时，曾玫教授也与评论区的观众朋友们积极互动，解答了许多儿科医生们提出的百日咳用药相关等问题，小编整理了问答内容放于文末，大家千万不要错过哦~

百日咳指南的发布迫在眉睫

谈及指南的制订背景，曾玫教授表示百日咳再现在20世纪末和21世纪初已经成为全球公共卫生问题，自2016年以来，曾玫教授及指南制订团队便注意到，我国百日咳报告病例数在增加；随着疫情的开放，2023年及今年，病例报告数更是进一步增加了。

此前，曾玫教授就十分关注百日咳：“面对这一传染病，我们临床医生要关注，而我作为儿科感染病专业医生更会特别关注。百日咳再现不仅涉及作为（重症）高发群体的儿童，同时它也是一个公共卫生领域的重要问题。”

而曾教授所在的复旦大学附属儿科医院为国家儿童医学中心及上海市儿童传染病定点医院，在这层责任下，曾教授便联合了国家疾病预防控制中心传染病预防控制所邵祝军主任、国家传染病医学中心张文宏教授及宁波诺丁汉大学GRADE中心夏君教授一同制订百日咳指南。谈及邀请夏君教授的原因时，曾教授表示制订一部指南，必须要有优秀专业的方法学团队与临床专家和公共卫生专家一起参与，才能确保指南的科学性和临床的实操性。

夏君教授接着补充道：“我国既往做专家共识比较多，但随着科技的发展，加速了信息的产生与传播。所以在信息越来越多的情况下，用系统的科学方法去循证地制订一部科学的医学指南，就显得尤为重要。”

“除临床需求之外，从方法学的发展来讲，也有对百日咳指南更新的需求。曾玫教授采纳了世界卫生组织所推荐的循证医学指南的制作流程，形成了一个更加科学透明，且具有良好外推性的一个指南文件。”

夏君教授作为指南制订的方法学组专家，指出此部百日咳指南具几大特点：

一、临床和方法相结合：临床专家组与方法学组两大团队共同协作，使指南的制订更具循证科学性。

二、多学科的专家团队：此次指南的制订一共包括了39位临床专家，涉及传染病、儿科重症、临床微生物、传染病流行病学以及免疫学等方面。

最终，经过多领域专家团队的努力，历时3年，指南终于于近日正式发布。

针对百日咳的诊治与预防

指南形成12条推荐建议

指南从实践角度提出有关百日咳诊断、治疗、预防，尤其是疫苗免疫策略的12个临床问题。

曾玫教授指出，这12个问题分为：百日咳诊断（3个）、用药和干预治疗（4个），暴露后预防（1个）以及疫苗策略（4个），具体如下三个表：

表1：指南中百日咳诊断相关内容

表2：指南中百日咳治疗用药相关内容

表3：指南中百日咳预防相关内容

曾玫教授解读指南内容

推荐磺胺类为一线选择

针对以上12个问题及推荐建议，曾玫教授也结合自身的诊治经验给出了十分具有借鉴价值的解读与临床建议：

1、我们到底在诊断方面该不该接受PCR核酸检测作为一个普遍采用的方法？

很长一段时间，我们把百日咳的细菌培养作为一个金标准，但其阳性率不高。很多医院很难开展百日咳的培养，故核酸诊断技术已经成为呼吸道感染公认的一个敏感特异的诊断方法，包括细菌性感染，尤其是百日咳。故指南及时地将其列入临床诊断标准中。

2、与既往共识不同，指南并未推荐大环内酯类作为一线治疗药物，具体推荐药物为？

从国际指南来看，包括我国既往的共识，一贯推荐大环内酯类抗菌药物作为治疗百日咳的一线选择，但这并不适用我们国家，因为我国近年来的监测数据发现，百日咳对大环内酯类的耐药率已经高达85%-95%，甚至有的地区可能培养出来的百日咳菌株已100%耐药。

故此次指南做出了改变，基于国内学者近年开展的一些研究，根据其药敏报告的结果、既往观察性回顾性的队列评价，在我国百日咳大环内酯类高耐药率的背景下，此次指南提出不再选用大环内酯类药物作为一线治疗选择，而推荐既往的二线选择药物磺胺类抗菌药[复方磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑+甲氧苄啶）]作为我国百日咳治疗的一线用药。

谈及此，曾玫教授强调：根据药物说明书，两月龄以下的患儿不推荐使用磺胺类抗菌药。

3、指南对于学龄儿童百日咳接种作何推荐？

20年之前，欧美先出现了百日咳的再现，他们花了十多年的时间，通过免疫策略的调整，逐步控制了百日咳的流行。我国在百日咳疫苗接种方面，目前主要集中于2岁以下的儿童。而针对学龄儿童，没有再百日咳加强针接种的相关政策。

面对百日咳再现形势，搜寻查阅国内外大量文献后，指南明确地提出了建议：建议4-6岁学龄前儿童加强接种1剂次DTaP疫苗；2月龄婴儿可以开始接种首剂含百日咳成分的疫苗；建议早产儿按照实际月龄开始接种首剂含百日咳成分的疫苗。

4、比起红霉素和克拉霉素，为何指南更推荐阿奇霉素？

每个地区百日咳对于大环内酯类药物的耐药率不一样，那么对于大环内酯耐药率低的地区，比起红霉素和克拉霉素，指南更推荐使用阿奇霉素，曾玫教授解释原因有三：

（1）大量RCT研究结果显示，这三者有效性相差无几，但阿奇霉素安全性更胜一筹；

（2）从药物经济学来讲，阿奇霉素经济成本更低且服药天数短更被家长接受：红霉素需服药10-14d，克拉霉素需服药7d，bid；阿奇霉素作为长效大环内酯类药物只需服药5d，qd；

（3）虽然国内因为大环内酯类抗菌药长期广泛使用引起百日咳、肺炎支原体等呼吸道细菌广泛耐药，但是阿奇霉素治疗敏感的百日咳杆菌感染期间并不会诱导百日咳耐药。

5、指南更推荐磺胺类药物作为一线用药选择，为何？使用磺胺类药物有何注意事项？

“国际及我国既往的方案都将磺胺类药物列为二线用药选择，基于此，结合我国大环内酯类药物高耐药率的现状，那我们不妨把二线药物列入一线选择。”

曾玫教授解释：“因为以往国内外药物敏感研究数据和国内学者近年研究的药敏报告结果，一致显示百日咳杆菌对复方磺胺甲噁唑敏感，因此我们就把二线的药物提到了一线。”因此及时、及早给予敏感抗菌药治疗可以减轻咳嗽症状、缩短痉咳病程，同时清除带菌，减少传播。

复方磺胺甲噁唑为老药，指南推荐其治疗百日咳，即为老药新用。而磺胺类药物在使用当中，存在不良反应，包括过敏、肝肾功能受损。所以在使用过程中，医生需与家长做好宣教与沟通，若患儿出现不良反应，需提醒家长及时带孩子来医院。

“对于2月龄以下的患儿，我们不推荐使用磺胺类药物，主因新生儿易发生生理性/病理性黄疸，磺胺类药物的使用会加深黄疸，引起胆红素脑病。故对于2月龄以下，尤其是有黄疸的百日咳患儿，我们不推荐使用磺胺类药物，根据现有的研究证据，推荐优先使用头孢哌酮舒巴坦或者哌拉西林他唑巴坦。”

曾玫教授继续补充道：“当然，当百日咳患儿（2月龄以下）症状严重急需使用有效药物以拯救生命，若患儿没有黄疸，在家长知情同意后，可以考虑给患儿使用磺胺类药物。”

6、对于重症百日咳患儿，指南推荐换血治疗吗？

重症百日咳患儿在痉咳期可发生外周血白细胞骤升，当大量白细胞进入循环池时，会聚集在肺小动脉内，导致肺血管阻力增加，进而引起肺动脉高压和血流动力学衰竭。

这种情况下，需要高级生命支持，可以尝试换血或白细胞单采术去除肺小血管内白细胞瘀滞。但这两种方法的成功率在国内外的报道中并不统一，病例系列报道的生存率有高有低。

曾玫教授补充：“在查找文献的过程当中，我们发现重庆儿童医院发表的一篇很好的病例对照研究，一共纳入了72例患儿，研究结论认为接受换血疗法与未换血的临床结局差异不大。不仅于此，我们查找了大量国外关于换血或白细胞单采的研究，病例对照研究最后得出的结论，发现用这两种方法治疗后并没有大获益，其病死率无显著差别。”

“那么在获益不明显的情况下，加之白细胞单采术对医生的操作要求很高，若有失误反而会造成一系列并发症，达不到预期的治疗效果。所以我们认为这两种疗法需谨慎选择。”

指南推荐具体推荐意见可见上表2中的临床问题6。

附：曾玫教授在直播间与观众朋友们的在线问答内容

磺胺类药物发生药物性皮疹的风险高吗？

A：“我自己医院（复旦大学附属儿科医院），已经把磺胺类药物作为百日咳的一线治疗选择了，用药后，确实发现有皮疹，有的患儿治疗7~14天左右，出现了药物性皮疹，那么我们就把药物停掉了，停药后患儿皮疹就恢复了。”

“目前观察到药疹发生率不会超过2%~5%，当然我们还在积累数据中。在面对这种情况时，我们可在治疗中做出了实时调整，虽然指南提出磺胺类药物疗程为14天，但在早期患儿已确诊并及时接受磺胺甲恶唑治疗，我们就把疗程缩短为10天。据我们随访的情况来看，治疗10天后，基本没有培养阳性的患儿。所以遇到这种情况，为了避免患儿在服药过程中发生过敏反应，我们可以将疗程缩减为10天。”

“甚至有的患儿治疗七天后复查已经培养转阴、核酸也转阴了，即使只治疗了7天（远远不足14天）我们也都停药了，以免治疗患儿发生更多的不良反应。但总体来讲，具体情况要具体用药。接诊医生对自己的患儿要做出合适的判断，我们的例子只是作为参考。”

头孢哌酮舒巴坦2月龄以上的患儿可以使用吗？

A：“如果重症患儿需要吊盐水当然可以，但头孢哌酮舒巴坦治疗百日咳的证据没有磺胺类强，基于对传染病（百日咳）防控早诊早治的目的，我们依然建议优选磺胺类；如果使用磺胺类药物效果不行，再考虑使用头孢哌酮舒巴坦。另，对于百日咳治疗，我们能够口服就不要静脉滴注，一般门诊患儿是不会行静脉用药的，都是口服用药；即使住院患儿也只重症时需要静脉输液治疗，我们才给静脉用药，包括婴幼儿，我们都给予口服用药，然后做好气道管理。”

指南建议百日咳预防用药同治疗量，若有密切接触，但无症状，也需要同治疗量吗？

A：“当然啦，我们建议在暴露后的21天内都可以接受抗菌药物的化学预防。那么这里我想跟大家分享我的另外一个经验，那么成人预防用什么药呢？我们都知道磺胺类药物是证实了对百日咳敏感的，但是我们国家的研究数据当中发现，左氧氟沙星对百日咳敏感的MIC数值与磺胺类药物在同一区间，所以我们在指南中推荐，成人可以酌情考虑使用左氧氟沙星。”但是既往未有研究评价氟喹诺酮类药物治疗百日咳的效果，这需要我们在临床中积累研究证据。

我根据指南推荐，用了一个疗程的阿奇霉素，有效果但症状没完全消失；但我们医院没有条件进行细菌培养，我是否还要进行第二个疗程的使用？

A：“我们在搜集文献时，发现国内有一篇研究表示，即使患者对大环内酯类敏感，但仍存在阿奇霉素治疗5天后，培养结果呈阳性的情况。故我们在指南中推荐：阿奇霉素治疗敏感菌的疗程需结合治疗5 d后细菌培养复查的结果，以决定是否需要第2个疗程序贯治疗，从而达到细菌清除的目标。若仅仅是症状明显但没有并发症的话，我建议可以不再继续用药。第一：大环内酯类药物耐药率很高，如果耐药，阿奇霉素治疗依然无效；第二：百日咳发病两周后再用抗菌药物，对症状的改善效果并不明显。不以症状改善是否明显决定序贯治疗。当然，如果患儿的咳嗽还是很重，一点都不好转，甚至加重，那我建议可以换磺胺类药物治疗7天看看。”

磺胺类药物使用前要常规筛查葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）吗？

A：“大剂量磺胺类药物治疗对中重度G6PD酶缺乏症可能引起溶血，但毕竟G-6-PD缺乏症在很多地方、尤其是两广高发地区都是会进行筛查的，如果孩子没有贫血，我觉得不用特别担心这个问题。”

专家简介

曾玫教授

复旦大学附属儿科医院、主任医师、博士、博士生导师、感染传染科副主任
第21-23届WHO基本药物选择和使用专家委员会委员
WHO抗生素和药物评价工作组专家成员
国家卫生健康委能力建设和继续教育儿科专委会感染组组长
国家卫健委儿童用药专家第二届委员会委员
国家免疫规划技术工作组成员
中华医学会感染学病分会第11-12届委员暨儿童感染与肝病学组组长
中华医学会儿科分会预防接种委员会副主任委员
中华医学会细菌感染与耐药防治分会第1届委员
中国医师协会儿科分会感染组副主任委员
中华医学会预防接种异常反应鉴定专家指导委员会委员
上海市预防医学会免疫规划专业委员会主任委员
上海市医学会儿科学分会感染组组长
临床擅长和研究领域：儿童感染/传染病的病原学及诊治，抗生素使用策略及细菌耐药，疫苗的临床问题

专家简介

夏君教授

宁波诺丁汉GRADE中心，诺丁汉大学（中国|英国）主任
Cochrane Collaboration 中国网络，宁波诺丁汉大学分支主任
英国伦敦国王学院 (Kings College London)特聘高级研究员
中国临床实践指南联盟（GUIDANCE）方法学组主任委员
GRADE 理事会 (GRADE Guidance Group)理事
INGUIDE国际顾问委员会委员
美国胃肠内镜外科医师学会 (SAGES)医学指南方法学/证据整合顾问
Cochrane精神分裂症组、皮肤病专业组编委
Clinical and Public Health Guideline杂志编委
2021年入选为全球2%顶尖科学家（全科和内科领域，General & Internal Medicine)；
主要从事循证医学证据整合包括系统评价、meta分析、卫生技术评估、临床实践指南
发表SCI论文100余篇 (e.g. BMJ，Lancet Psychiatry), 参编书籍四部；参与制作6个WHO 的全球临床指南，主持数十部中国本土的循证医学指南；教学视频在Youtube上有20万次点播