转自：安必平
通过前三期有关淋巴瘤的MYC/BCL2/BCL6三打击、MYC/IGH融合以及IRF4等淋巴瘤常见指标的介绍和非典型信号模式解读后，淋巴瘤系列来到了最后一期。本期介绍内容为伴11q异常HGBL，11q常使用FISH平台进行检测，由于存在着信号的获得与缺失，五花八门的信号类型十分困扰阅片者；本期尝试解读多篇文献，关注HGBL-11q新进展以及参考文献对于FISH信号的解读方式，以不同角度给予阅片者更多提示。
HGBL-11q简介
高级别B细胞淋巴瘤伴11q异常（HGBL-11q）是在第五版WHO中新近提到的HGBL亚型。HGBL-11q较罕见形态学上表现出类似伯基特淋巴瘤（BL）或介于中级至母细胞样的形态特征，分子异常特征表现为无MYC易位但具有11q异常。
此外，与HIV相关的伴11q异常的MYC重排阴性伯基特淋巴瘤也有相关报道；BL是一种侵袭性淋巴瘤，起源于生发中心暗区，其特征是由于MYC易位引起的显著细胞增殖。形态学上的“星空现象”是BL的典型特征。新近文献提到11q异常不仅限于伯基特样形态的病例中，在BL、HGBL以及DLBCL中同样有发生。关于遗传变异，HGBL-11q在遗传学上更接近生发中心B细胞（GCB）型DLBCL，而不是BL，并且据报道它也具有与生发中心暗区中的BL相同的特性。
2023年Shoki Yamada等人选取了2005年至2020年间274例侵袭性B细胞淋巴瘤（BCL）病例，通过免疫组化或FISH筛选113例GCB型病例并被重新分类为BL形态病例（n=6）、高级别形态（HG）病例（n=14）和大细胞形态（LC）病例（n=93）。FISH结果显示，在113例中有9例（7.96%）存在11q异常。其中7例为HG形态（5例HG-中级和2例HG-母细胞样）和2例LC形态（2.15%），在BL形态病例中没有观察到11q异常。在6例HG形态病例中发现HGBL-11q（42.9%），在1例HG形态病例中发现BL-11q（7.14%）。在存在11q异常的病例中没有观察到BCL2和BCL6易位。在6例BL形态病例中没有发现11q异常，也没有DLBCL/HGBL-MYC/BCL2伴11q异常的病例。
研究对象数据分类及最终诊断
HGBL-11q新进展
新近研究报道提到手术移植将提高HGBL-11q的发生率，若发生于HIV病毒携带者时病情进展迅速；AID相关淋巴瘤（ARL）是HIV病毒携带者的高危疾病和具有高致死率的疾病，为更好了解AR-HGBL-11q预后，Jing Chang等人选取2015年至2022年的10例AR-HGBL-11q进行研究，其中发病中位年龄为35岁，70%患者均有超过一年的HIV病毒感染史，60%患者进行规范化治疗；所有患者均有淋巴结受累，1例患者在第一周期化疗后不久死亡，另1例患者在接受4个周期化疗后死亡。在最后一次随访时，8例患者存活，2例患者已死亡。中位随访时间为57个月（范围：1–102个月）。与11例MYC重排阴性和11q无异常的ARL进行对比，AR-HGBL-11q显示出更好的生存趋势，但由于研究样本量有限，差异无统计学意义。但该研究有助于更好地理解HIV背景下这一罕见淋巴瘤的特征，并强调在其诊断和分类中整合组织形态学和免疫表型特征的重要性。
17例AR-HGBL-11q和11例MYC/11q阴性ARL的临床病理特征对比
AR-HGBL-11q和MYC/11q阴性ARL生存分析
2020年Rex K等人对85名BL/DLBCL/HGBCL患者进行临床病理特征分析，MYC重排阴性和发生11q获得-缺失患者发病年龄更大，血清LDH水平更低，更低的肿瘤级别以及更低NHL风险级别；患者两年EFS为100%，对比MYC重排阴性和发生11q获得-缺失阴性患者为93.8%，对比MYC重排阳性的BL患者为92.5%。
MYC -/+ 和11q -/+患者的EFS
HGBL-11q判读相关
HGBL-11q的分子异常为11染色体长臂和短臂分别发生复杂复发性异常，绝大多数的病例中表现为11q23区域的获得，并伴随11q24-qter端粒区域的缺失。尽管11q23获得在多种侵袭性B细胞淋巴瘤中常见，但11q24-qter的缺失（该区域偶尔也表现为杂合性缺失，LOH）是区分HGBL-11q的主要特征分子异常。FISH在临床中是检测11q常用的分子平台，对于可疑病例可同时应用拷贝数和杂合性缺失比例进行分析，以下是参考各篇文献中，提到关于FISH检测11q的参考阈值描述。
2020年Heike等人对分别对97例侵袭性淋巴瘤进行回顾性分析，因鉴别HGBL-11q较为困难，研究人员利用形态学和免疫组化以及FISH 检测MYC/IGH重排和11q异常，最终总结HGBL -11q病理特征为MYC阴性、具有BL特征的高级别淋巴瘤，尤其是表现为BCL2阴性并在星空状巨噬细胞中含有显著粗糙的凋亡碎片。在该研究中FISH检测11q所应用的参考阈值为：11q23获得阈值为15%，11q24缺失阈值为19%。
2023年Shoki Yamada等人对日本人群中HGBL-11q与HGBL/BL进行鉴别诊断，研究针对113例生发中心B细胞（GCB）型侵袭性B细胞淋巴瘤（BCLs）进行形态学分类后进行FISH检测；针对研究数据，文献建议对于没有MYC易位的HG形态学的患者，无论年龄如何，均应进行11q异常的FISH检测。研究认为11q24.3缺失对比11q23.3获得有更高的特异性；因此针对FISH检测阈值，建议计算200个细胞，11q异常定义为在20%的细胞中存在一个或多个拷贝的缺失；仅有11q23.3获得或者同时存在11q23.3和11q24.3获得均不认为是11q异常信号表现。
2024年Jing Chang等人对96名HIV感染者罹患侵袭性B细胞淋巴瘤的发生率进行研究和病理数据分析，其中11q异常发生率为10.4%，并与7例与文献当中艾滋病相关的HGBL-11q（AR-HGBL-11q）进行评估，最终总结AR-HGBL-11q病理特征和其预后生存分析。在该研究中FISH检测11q异常的定义为红色信号或绿色信号数量改变的阳性细胞比例大于20%。
根据上述三篇新近文献报道，针对HGBL-11q异常检测均使用FISH进行检测，对于11q异常定义不同研究选择的阈值稍有不同，综合以上文献参考阈值，建议11q异常均应分别计算11q23.3获得和11q24.3缺失典型阳性细胞超过阈值20%即为阳性，若发生11q23.3缺失或11q24.3获得等特殊信号类型建议与典型阳性细胞分开计算，定义为异常细胞，当异常细胞占比大于30%时，报倾向阳性或不典型阳性结果，在报告备注栏进行描述。
病例报道
患者男性，73岁，出现颈部淋巴结肿大、乳酸脱氢酶（LDH）升高以及其他并发症。手术切除活检样本显示为致密浸润的侵袭性淋巴瘤，形态学和免疫表型与弥漫大B细胞淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤（DLBCL/HGBL）相似，表现为增殖活性高，局部星空现象。
IHC：伴随生发中心B细胞样免疫表型和EB病毒（EBER)阴性，CD20阳性，CD79阳性，CD10阳性，BCL2阳性，Tdt阴性。
FISH：显示MYC和BCL2基因重排阳性；针对11q异常的FISH检测显示了典型的11q获得/缺失信号模式。
尽管患者年龄较大且有并发症，但接受了6个周期的R-CHOP治疗（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松），患者耐受良好，病情迅速获得完全缓解。患者已完全缓解50个月。
图F-G：切除活检显示为致密浸润的侵袭性淋巴瘤，形态学和免疫表型类似弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），具有增殖活性高和局部星空现象（HE，×40）
图H：IHC结果显示高增殖活性，Ki-67为90%-95%（×20）及生发中心B细胞样免疫表型
图I：CD20阳性（×20）、CD79阳性、CD10阳性、BCL2阳性、Tdt阴性。
图J：FISH结果显示11q异常的典型信号模式：11q23.2至q23.3的获得表现为3个绿色信号，11q24.3的缺失表现为1个红色信号，每个细胞有2个蓝色信号为11号染色体内参。阳性细胞占比为80%
结语
11q的异常早在几年前就开始出现在大家眼前，那时还没有作为一个非常必要的指标，随着WHO的不断更新，直到WHO 5th更新为目前的最新定义“伴有11q异常的高级别B细胞淋巴瘤”，其鉴别诊断意义与预后提示意义也随着指南的更新显得更加重要；11q-FISH检测的意义也在整个淋巴瘤病理诊断路径中跻身相对更重要的地位，故其FISH阅片与判读以及异常情况的解读也很重要；以上新报道的文献整理，旨在带给大家一些参考与提示。“老生常谈”-眼见为实，异常要报。
参考文献
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（转自：安必平）
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