来源：丁香学术
科学家发现，转运 RNA (tRNA) 能够决定信使 RNA（mRNA）在细胞中的寿命，导致某些 mRNA 被稳定保存并翻译成更多的蛋白质，而另一些 mRNA 则被降解，从而限制蛋白质的生成量。
在 COVID-19 疫情期间，因为 mRNA 的疫苗技术挽救了无数生命，所以让 mRNA 这个分子变得家喻户晓。人们逐渐认识到，这种将遗传信息转化为蛋白质的分子对生命过程的重要性。然而，除了决定合成哪些蛋白质外，mRNA 还能控制生成蛋白质的数量。
「了解这一调控机制至关重要，这不仅有助于我们弄清基因表达的控制原理，还可能为设计更优的 mRNA 治疗手段提供帮助，」 霍华德休斯医学研究所研究员（HHMI Investigator）Joshua Mendell 说道。「如果我们能够让 mRNA 以可编程的方式在细胞中维持特定时间，并产生理想的蛋白质数量，那么未来治疗方法的潜力将会更大。」 例如，疫苗 mRNA 需要长时间保持稳定，而基因编辑的 mRNA 则可能只需短暂存在即可完成任务。
2024 年 11 月 21 日，美国德州大学西南医学中心的 Joshua Mendell 实验室和 Jan Erzberger 实验室合作揭示了一种决定 mRNA 稳定性的全新机制。他们发现，翻译 mRNA 为蛋白质的过程可以显著影响 mRNA 的寿命，其中一个关键因素是氨基酸中的精氨酸。该研究成果或将为肥胖、癌症以及线粒体相关疾病提供新的治疗方向。这一发现发表在Science杂志上
（https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq8587）。
蛋白质的合成过程
为了合成蛋白质，细胞首先将 DNA 中的遗传信息转录为 mRNA，随后在核糖体中将其翻译为蛋白质。
在翻译过程中，核糖体沿着 mRNA 移动，不同的 tRNA 根据自身携带的三联体「反密码子」与 mRNA 中的互补「密码子」结合，同时携带相应的氨基酸。通过这种方式，tRNA 将氨基酸逐一运送到核糖体，以合成蛋白质。
当 tRNA 与 mRNA 结合后，会位于核糖体的三个特定位置：A 位、P 位和 E 位。tRNA 首先进入 A 位，随后在 P 位延长蛋白质链，最终移动到 E 位并离开核糖体。该循环反复进行，直到 mRNA 上的「终止」密码子指示翻译停止。
揭示新的 mRNA 降解机制
Mendell 团队早已知晓 mRNA 序列会影响其稳定性，但在哺乳动物细胞中的具体机制尚未明确。此前，酵母研究表明，当翻译减慢时，核糖体仅剩下一个位于 P 位的 tRNA，而 A 位和 E 位空置。此时，CCR4-NOT 复合物降解 mRNA，导致蛋白质的生成减少。「在酵母中，A 位密码子的缓慢解码对这一过程起关键作用，但在哺乳动物细胞中，我们意外地没有观察到类似现象，」朱晓强博士说。这一发现揭示了酵母与哺乳动物之间的关键生物学差异。朱博士现为 Joshua Mendell 实验室的博士后研究员，是该研究的第一作者。
尽管早期结果令人失望，朱博士随后发现 P 位 tRNA 的身份是关键。「核糖体翻译速度变慢时，CCR4-NOT 复合物会尝试插入核糖体的一部分，检测 P 位上的 tRNA 类型，」Mendell 解释道。
研究人员发现，携带特定精氨酸密码子的 mRNA 更容易与 CCR4-NOT 结合并被降解。「让人意外的是，精氨酸的六种密码子中，仅有三种在这一机制中表现突出，」Erzberger 指出。这表明不同的密码子可能导致 mRNA 被降解的速度存在差异。Jan Erzberger 实验室的研究科学家 Victor Cruz 的工作帮助阐明允许或阻止 CCR4-NOT 与核糖体结合所需的 tRNA 结构特性。
「这是一篇令人兴奋的论文，其中的观察结果非常令人惊讶，」 约翰霍普金斯大学霍华德休斯医学研究所研究员 Rachel Green（未参与此项研究）说道。「该系统的复杂性令人印象深刻。」 她补充道，这项研究解释了如何利用遗传密码和蛋白质合成的基本原理，以一种出乎意料且复杂的方式对 mRNA 进行协调调控。
新发现的调控机制被称为「P 位 tRNA 介导的 mRNA 降解（PTMD）」，它是线粒体的重要调控因子，而线粒体在代谢中起着关键作用。因此，这一发现可能为研究人员开发治疗肥胖的新疗法提供帮助。此外，线粒体还在癌症等多种疾病中发挥重要作用，该团队的研究见解可能对这些疾病研究产生深远影响。
PTMD 的发现打开了许多新的研究方向，团队计划进一步探索。Erzberger 表示，其他密码子可能对翻译产生类似的影响，而 Mendell 希望进一步研究 CCR4-NOT 与核糖体结合的调控细节及其生理作用。
「这项工作真正表明，tRNA 还有一种额外的功能，它不仅能够解码 mRNA 并运送氨基酸，还能够在翻译过程中与其他复合物相互作用，以调控翻译的数量和 mRNA 的稳定性，」Mendell 说道。「这真的非常令人兴奋。」
参考文献：
Xiaoqiang Zhu, Victor Emmanuel Cruz, He Zhang, Jan P. Erzberger, Joshua T. Mendell. 「Specific tRNAs promote mRNA decay by recruiting the CCR4-NOT complex to translating ribosomes.」
Science （https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq8587）
审核：朱晓强
正文部分转载自：
HHMI NEWS（https://www.hhmi.org/news）
图片来源：Science、图虫创意
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